眾多正在傳播的人類致病性病毒表面具有脂質雙層膜和鑲嵌在膜上的包膜蛋白，或者叫融合蛋白、刺突蛋白、信封蛋白。因此這類病毒可以歸類為包膜病毒，這其中包括愛滋病毒HIV, 新冠病毒SARS-CoV-2, 流感病毒Flu，伊波拉病毒Ebola，寨卡病毒Zika， 登革熱病毒Dengue等等。該類病毒通過其最表面刺突蛋白來誘導病毒和靶細胞膜的融合，從而引發對靶細胞的感染。雖然針對一些包膜病毒，目前已有有效的疫苗來控制其在人類中的傳播。但對於大多數病毒，目前尚無預防或有效治療方法，例如愛滋病毒HIV和新型冠狀病毒SARS-CoV-2。已經成功的疫苗一般是通過誘發人體免疫細胞產生抗體來結合病毒表面的刺突蛋白，從而達到阻斷膜融合過程，最終阻止病毒進入靶細胞。病毒膜融合蛋白，即刺突蛋白，是誘導膜融合反應，允許病毒進入細胞的關鍵因素。作為包膜病毒的一種，新冠病毒表面具有刺突蛋白，該蛋白介導與細胞表面的附著以及誘導隨後的膜融合反應，最終導致病毒進入細胞進行感染。
新冠病毒的刺突蛋白位於病毒表面，介導病毒與受體ACE2結合，誘導隨後發生的病毒進入細胞，從而感染細胞並產生新的病毒顆粒。刺突蛋白像一把鑰匙打開了受體細胞的大門。該蛋白也是免疫系統識別的主要目標，是抗體的主要識別對象，因此是目前新冠疫苗和抗體藥物研發的關鍵靶點。但是，刺突蛋白在病毒表面上不停的切換構象 （形狀或結構，shape-shifting）, 可以比喻成變形金剛。刺突蛋白在病毒表面的動態構象變化，一方面釋放能量最終將病毒送入細胞，另一方面協助病毒逃脫免疫系統的檢測 – 免疫逃逸。眾多的結構研究表明，新冠病毒的刺突蛋白具有多種構象/結構，其受體結合域（RBD）具有：『向下』的關閉狀態；與受體結合後『向上』的打開狀態。但是，刺突蛋白如何從『向下』轉變到『向上』，以及有無中間體狀態的實時信息，即動態變化信息是缺失的。
2020年11月13日，來自耶魯大學醫學院Walther Mothes實驗室的盧茂林博士在Cell Host & Microbe發表了題為：『Real-time Conformational Dynamics of SARS-CoV-2 Spikes on Virus Particles』 的研究，利用單分子螢光共振能量轉移（smFRET）填補了關於在新冠刺突蛋白構象動力學研究方面的空白。
圖一在這項關於新冠的研究中，盧茂林博士等在不影響病毒活性的情況下，成功在刺突蛋白兩個區域引入螢光標記位點，通過實時監測螢光分子之間的能量轉移（smFRET）來反映標記位點之間的相對距離變化 （一般在3nm 到8 nm之間），從而實現對刺突蛋白的動態構象變化過程的實時觀察。研究人員將刺突蛋白鑲嵌在兩種病毒顆粒上，通過smFRET觀察刺突蛋白在病毒表面所呈現的狀態，得出一致結論：在病毒表面，刺突蛋白至少呈現四種不同構象狀態。研究人員進一步指出，刺突蛋白表現出確定的構象轉變序列，人體受體ACE2 （hACE2）通過一種必要的中間體將其從『基態』激活到『激活態』。。研究人員通過一系列的實驗進一步鑑定出，在這四種構象狀態中：一種為『基態』，對應結構的『向下』狀；一種為『激活態』，即受體結合狀態，對應『向上』狀態』；一種為中間『不對稱』狀態；另一種需要進一步研究來確認。另外，研究人員進一步發現，Serine蛋白酶的蛋白水解加工可以促進刺突蛋白從基態到激活態的激活過程，但是這個過程依賴於受體hACE2。
圖二接下來，研究人員分析了刺突蛋白與抗體結合後會發生什麼構象變化。通過研究一名新冠恢復期患者血漿中的抗體發現：該抗體可以穩定『基態』構象，從而可以阻止刺突蛋白與受體hACE2結合。該抗體與受體的競爭並未影響其對刺突蛋白的識別，這表明其拮抗刺突蛋白，即中和病毒活性的機理，並不僅僅依賴於受體結合域。通過研究另一名新冠恢復期患者血漿中的抗體以及其他多種針對受體結合域的單克隆抗體，研究人員發現該類抗體針對刺突蛋白『激活態』構象，類似於受體hACE2與刺突蛋白的結合傾向。以上結果表明：新冠病毒可能以不同的方式被抗體中和。一方面，抗體可以通過模仿受體並與之競爭與刺突蛋白結合。另一方面，抗體也可以通過穩定刺突蛋白的『基態』構象，從而可以防止刺突蛋白與宿主細胞結合。
圖三 總結來說，新冠病毒表面刺突蛋白具有多種構象形態，或結構狀態。盧茂林博士等通過單分子技術smFRET實時觀察到刺突蛋白的構象變過程，並描述了刺突蛋白在被受體激活或抗體拮抗後，其構象格局如何變化。研究人員主要有四點重要發現：1）刺突蛋白在至少4種不同的構象狀態中不停切；2）受體hACE2通過中間體將刺突蛋白從基態激活到激活狀態；3）刺突蛋白的蛋白水解過程可加速刺突蛋白被受體激活的過程；4）抗體可以通過兩種不同的中和機制拮抗刺突蛋白，因此，設計有效疫苗或藥物的策略可以使用不同的方法來調控刺突蛋白。
其中，盧茂林博士為第一作者，盧茂林博士和Walther Mothes博士為共同通許作者。該研究是與美國國立衛生院疫苗研究中心（NIH/VRC）的Peter Kwong和John R. Mascola，St. Jude Children's Research Hospital 的Scott C. Blanchard, 以及Columbia University 的David D. Ho (何大一)等研究團隊合作完成。值得一提的是，2019年，盧茂林博士等利用相同的單分子技術發表了關於愛滋病毒表面刺突蛋白的研究工作（Maolin Lu et al. Associating HIV-1 envelope glycoprotein structures with states on the virus observed by smFRET. Nature , 2019, doi: 10.1038/s41586-019-1101-y）。新冠病毒與愛滋病毒的表面刺突蛋白，有很多共同點。
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https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.11.001