迷惑新冠病毒,西湖大學研究團隊設計出新冠病毒蛋白抑制劑

2020-12-02 騰訊網

錢江晚報·小時新聞記者鄭琳通訊員 張弛 馮怡

肆虐全球的新冠疫情是對全人類共同的考驗。疫情發生以來，科學家們一直致力於了解病毒入侵機理，研究破解之道。疫苗以及抗體作為預防和治療新冠肺炎的重要手段，目前已經取得很大進展。除了這些手段之外，是否還有其他方法能有效遏制新冠病毒？

近期，西湖大學黨波波團隊、周強團隊與復旦大學基礎醫學院陸路團隊在Cell Research雜誌上聯合發表了題為Engineered trimeric ACE2 binds viral spike protein and locks it in 「Three-up」 conformation to potently inhibit SARS-CoV-2 infection的研究論文。

論文截圖

他們基於對新冠病毒受體ACE2的設計與改造，構建了多種ACE2三聚體蛋白，其中T-ACE2與新冠病毒刺突蛋白親和力達到KDpan>也就是說，這個聯合研究團隊製造了一個ACE2假體蛋白「迷惑」病毒，並且它對病毒的「吸引力」比ACE2本身要高1000倍以上。

西湖大學特聘研究員黨波波、周強，復旦大學陸路為本論文的通訊作者，西湖大學郭樑、畢穩穩、鄢仁鴻、張媛媛，復旦大學王欣玲、徐巍為本論文的共同第一作者。

論文連結：

https://www.nature.com/articles/s41422-020-00438-w

人工設計ACE2假體蛋白「誘惑」病毒

此前研究發現，新型冠狀病毒感染人體細胞的關鍵在於冠狀病毒的刺突蛋白與人體ACE2蛋白的結合。準確地說，是刺突蛋白「劫持」了原本控制血壓的ACE2，通過與它的結合入侵人體。既然ACE2蛋白是病毒入侵人體的閘門，新冠病毒進入人體後，如果我們有一個ACE2假體蛋白，「迷惑」病毒，是不是就能達到抑制病毒的效果？

基於這個思路，長期從事蛋白質設計改造的黨波波博士想到了構建一個人工ACE2假體蛋白去結合病毒，從而達到拒絕病毒進入人體的目的。近期研究表明，新冠病毒刺突蛋白以三聚體形態存在，因此研究人員設想構建一個ACE2三聚體蛋白是不是有可能和刺突蛋白三聚體實現3對3或者至少2對2的結合？

隨後，研究人員深入研究了冠狀病毒刺突蛋白結構並做了一系列的設計改造嘗試，他們得到了一個三聚體蛋白T-ACE2，此T-ACE2蛋白可以與新冠病毒刺突蛋白親和力達到KDpan>

雖然刺突蛋白本身以三聚體形式存在，但是在沒有受體結合的時候，三聚體中的三個單體結構是不同的，三聚體裡最多只有一個單體處於開放結構可與受體結合。T-ACE2和刺突蛋白親和力的極大提高暗示T-ACE2有可能會誘導刺突蛋白構象的變化。為了進一步揭示T-ACE2與刺突蛋白結合的方式，研究團隊解析了T-ACE2與新冠病毒刺突蛋白複合物的電鏡結構。結構表明：T-ACE2確實可以誘導新冠刺突蛋白發生顯著的結構變化，3個單體蛋白同時處於開放狀態並同時結合3個ACE2。

「在一開始設計的時候我們完全不確定ACE2三聚體是否會有效果，但是比較神奇的是，T-ACE2做出來之後，親和力真的實現了極大提高，而且在結合刺突蛋白的過程中，真的誘導刺突蛋白發生了結構變化，從而可以穩固地結合刺突蛋白。為什麼會發生這種變化？目前還不清楚，但這對於理解刺突蛋白與受體蛋白ACE2的相互作用應該有重要的啟示。這個沒有料想到的T-ACE2誘導刺突蛋白結構變化的現象，也是我覺得這項工作最有意思的地方。」黨波波補充道。

T-ACE2與新冠刺突蛋白複合物的結構

T-ACE2或能適應更多新冠類似病毒

隨著疫情發展常態化、病毒變異的積累，已有的蛋白抑制劑（例如抗體）對於新冠病毒及其潛在突變株的作用面臨考驗。開發能夠廣譜抑制新冠病毒及其突變株的抑制劑，將成為應對新冠病毒變異及疫情常態化的有效手段。

在ACE2三聚體蛋白設計改造過程中，為了最大程度保留改造後蛋白對於病毒及其突變株的廣譜適用性，研究人員選擇完全保留天然ACE2的序列（1-615），因為基於天然ACE2序列的改造可以適應多種突變病毒。在本研究中，研究人員也證實T-ACE2對新冠病毒、8種不同天然新冠突變株、非典病毒以及兩種新冠類似病毒均有很強的抑制活性，IC50值在0.1nM-3nM範圍內。

新冠病毒侵染人體細胞需要通過受體蛋白ACE2實現，因此基於受體蛋白ACE2設計的抑制劑，相比抗體對新冠病毒突變株有著更廣譜的抑制能力。此外，此類基於受體ACE2設計改造的蛋白，也將很有可能用於抑制新發或者再現的其他新冠類似病毒。不過T-ACE2作為病毒抑制蛋白的臨床應用前景尚待以後更深入的實驗驗證。

黨波波說，T-ACE2因為和病毒刺突蛋白有非常強的親和力，有望被用於病毒檢測方法的開發，也因為T-ACE2是完全基於天然ACE2的序列設計出來的，因此對新冠類似病毒的廣譜適用性會比較高，此類基於T-ACE2的檢測方法也將能夠廣泛用於新冠類似病毒檢測。

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