上發表《馬兜鈴酸只是肝癌「嫌疑犯」之一》(標題原文:

2020-11-30 科學網

 

導讀 據Alvin W. T. Ng等人2017年報導，馬兜鈴酸是肝癌的發病原因。中國科學院動物研究所膜生物學國家重點實驗室周光飈和趙新春在Frontiers of Medicine上發表《馬兜鈴酸只是肝癌「嫌疑犯」之一》(標題原文：Carcinogens that induce the A:T>T:A nucleotide substitutions in the genome)，認為其他致癌物甚至藥物也會引起這種基因組突變，所以，馬兜鈴酸只是肝癌「嫌疑犯」之一，評估患者致癌物接觸史是找出引發A→T突變罪魁禍首的關鍵。詳見下文。

最近，Ng等人1對98例來自中國臺灣的肝細胞癌病人樣本進行全外顯子組測序，發現78%病人的基因組發生了腺嘌呤(A) 突變為胸腺嘧啶(T)的核苷酸替換(簡稱A→T)，他們認為這是接觸馬兜鈴酸的一種特徵性突變。他們又分析了來自不同地域的1400例肝細胞癌病人樣本的檢測數據，發現中國大陸、東南亞、韓國、日本、北美及歐洲的肝細胞癌病人也帶有A→T核苷酸替換，比例為47%到1.7%。由此，他們得出結論，馬兜鈴酸引發了基因組A→T核苷酸突變，馬兜鈴酸是導致肝細胞癌的一大誘因。遺憾的是，他們並沒有評估患者接觸馬兜鈴酸的病史和暴露劑量。

馬兜鈴酸：腎毒性、致癌作用及A→T核苷酸突變

在20世紀70年代，馬兜鈴酸被認為是一種具有腎毒性和致癌性的物質，原因有二：摻有馬兜鈴屬植物鐵線蓮的種子的小麥麵粉中的馬兜鈴酸被認為與多瑙河沿岸鄉村民眾的巴爾幹地方性腎病有關、比利時布魯塞爾一家診所使用的含有馬兜鈴酸的植物減肥藥與腎毒性（後被稱為馬兜鈴酸腎病）和上尿路上皮細胞癌密切相關2。然而，巴爾幹地方性腎病流行區只有2%-5%的人口發病，布魯塞爾診所服用植物減肥藥的病人也只有10%-20%的病人發病3,4。另外，德國已經將馬兜鈴酸作為一種免疫調節藥使用了25年，治療了數千例病人，但未見病人發生腎病或上尿路上皮腫瘤的報導2。

馬兜鈴酸可引發實驗動物的腎毒性，並使大鼠產生腫瘤3,5。馬兜鈴酸被認為是引發巴爾幹地方性腎病的罪魁禍首，依據是馬兜鈴酸暴露會誘發腫瘤並引起c-Ha-ras，c-Ki-ras及 N-ras基因產生A→T的核苷酸替換5，而地方性腎病和上尿路上皮細胞癌病人TP53基因也帶有A→T核苷酸替換6。對馬兜鈴酸相關上尿路上皮細胞癌樣本進行全基因組和全外顯子組測序，發現其他基因也發生了A→T核苷酸替換3。

引發A→T核苷酸替換的致癌物

與正常組織樣本相比，癌症基因組通常發生六類核苷酸替換或突變：鳥嘌呤(G)變為腺嘌呤 (G→A), 鳥嘌呤變為胸腺嘧啶(G→T), 鳥嘌呤變為胞嘧啶(C; G→C), 腺嘌呤變為鳥嘌呤(A→G), 腺嘌呤變為胸腺嘧啶(A→T), 以及腺嘌呤變為胞嘧啶 (A→C)。一些環境因子會引起人體基因組發生特徵性的變化（即印跡），例如吸菸產生的或存在於空氣細顆粒汙染物的多環芳烴可誘使基因組發生G→T的突變7。值得注意的是，一種類型的核苷酸改變可以是多種致癌物的基因組印跡，而多種致癌物可引起同一類型的基因組印跡。馬兜鈴酸可引起細胞、動物及病人的基因組產生A→T的替換，而其他一些致癌物也會引起這種基因組印跡（表1）。例如，菸草致癌物4-氨基聯苯和1,3-丁二烯8可引起H-Ras 和 HPRT基因的A→T替換9,10。已被證實與肝癌發生相關的氯乙烯11及其活性代謝物氧化氯乙烯8可誘導TP53基因發生A→T的核苷酸替換12。抗癌藥馬法蘭(melphalan)和苯丁酸氮芥(chlorambucil)也會引起TP53、N-RAS和 HPRT基因產生A→T替換13,14。

表1 引發A → T核苷酸替換的致癌物

結論

韓澤廣等2012年即已報導中國大陸的肝細胞癌患者基因組具有A→T核苷酸替換的特徵18。馬兜鈴酸會引發基因組A→T核苷酸改變，然而，其他致癌劑也會引發這類突變。由於吸菸嚴重威脅公眾健康，而氯乙烯在世界各地分布廣泛，同時也是臺灣地區常見的空氣汙染物19。因此，對患者致癌物接觸史的評估是找出引發A→T突變罪魁禍首的關鍵。顯然，由於缺乏對患者接觸史的評估，Ng等人1的發現既沒有新意，也缺乏說服力。

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Frontiers of Medicine是由高等教育出版社、中國工程院和上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院共同主辦的英文醫學綜合性學術期刊，注重反映醫學前沿領域的學術進展，關注國際研究熱點，以及中國突出的研究成果。創刊於2007年，雙月刊。主編為上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院上海血液學研究所陳賽娟院士、天津中醫藥大學張伯禮院士、哈爾濱醫科大學楊寶峰院士和華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院外科學系陳孝平院士。主要報導領域有：臨床醫學、基礎醫學、轉化醫學、流行病學、公共衛生、醫療衛生政策和中醫藥學。已被SCI、MEDLINE/PubMed、EMBASE、SCOPUS、CSCD（中國科學引文資料庫）核心庫、中國科技核心期刊收錄。最新影響因子為2.027。

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