靶向共刺激信號通路在系統性硬皮病中的研究進展

2020-12-05 醫脈通

靶向共刺激信號通路在系統性硬皮病中的研究進展

2019-05-09 來源：醫學參考報皮膚病與性病學頻道

作者：羅鴦鴦 報導 肖嶸 審校，中南大學湘雅二醫院皮膚科 


    
【據《Front Immunol》2018年12月報導】題：靶向共刺激信號通路在系統性硬皮病中的研究進展（作者：Boleto G等）


系統性硬皮病（SSc）是一種以免疫紊亂、微血管損傷和組織纖維化為特徵的自身免疫性疾病，主要由T淋巴細胞、B淋巴細胞、血管內皮細胞、成纖維細胞介導完成。幼稚T細胞的活化和分化需要共刺激信號通路的參與，包括強化的正性共刺激信號通路（CD28-CD80/86、CD40/CD40L、OX40-OX40L、ICOS-B7RP1、DNAM-CD112/115）和抑制的負性共刺激信號通路（CTLA4-CD80/86、PD1-PDL1/2）。研究發現共刺激分子CD28、ICOS、OX40L、CD40、CD40L、DNAM-1、CTLA-4、PD-1在系統性硬皮病中表達升高，升高的共刺激分子誘導幼稚T細胞分泌Th細胞因子（TNF、IFNγ、IL-4、IL17）向Th2細胞分化並在Treg細胞的幫助下通過誘導分泌IL-10和TGF-β促進促纖維化M2巨噬細胞活化，從而活化成纖維細胞產生過多的細胞外基質（如圖1）。


除基礎研究外，一些靶向共刺激信號通路的藥物也開始由基礎過渡到臨床。阿巴西普（CTLA4-Ig）是CTLA4細胞外功能區和人IgG1Fc段組成的融合蛋白，通過抑制CD28和CD80/86共刺激信號通路抑制T細胞活化。前期動物實驗中發現阿巴西普可有效阻斷博來黴素誘導小鼠纖維化和減少皮損中T/B淋巴細胞、單核細胞活化和促炎、促纖維化細胞因子產生。Paoli等在4例dcSSc患者使用阿巴西普後患者mRSS評分和肺功能均獲得顯著改善，在Chakravarty EF等的另一項為期24周空白對照研究中發現使用阿巴西普組患者皮膚mRSS評分顯著下降。目前該藥物在SSc中的應用已進入大規模II期臨床試驗（ASSET試驗，NCT02161406），預計2018年9月完成，目前在Pubmed中暫未見報導。


目前除CTLA4相關藥物外，還有DNAM-1和OX40L已開展動物實驗研究，Avouac J等研究發現DNAM-1中和抗體亦可有效抑制博來黴素誘導小鼠皮膚纖維化並減少皮損中炎性細胞浸潤和促炎因子TNF-α和IL-6的釋放。而Elhai M等研究發現使用單克隆抗體抑制OX40L表達後有效減少T/B淋巴細胞、NK細胞產生，不僅可以阻斷博來黴素誘導小鼠纖維化而且在Fra-2轉基因小鼠模型中緩解肺動脈高壓和間質性肺病。


來源：醫學參考報皮膚病與性病學頻道

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