細胞凋亡如何推進?以觸發波的「名義」

2021-01-09 健康界

在我們體內,每天有許多新細胞產生,相應地,也有大量舊細胞死去。為了維持體內各組織細胞的適宜數量,其新生與死亡需要達到動態平衡。細胞凋亡,一種由基因精確控制的程序性細胞死亡機制,在這方面則發揮著重要的調控作用。此外,它還能清除無用的細胞,促進人體發育,例如人在胚胎期手指和腳趾的形成。可以說,細胞凋亡無時無刻不在體內運作。

存在於細胞內的蛋白酶Caspase(半胱天冬酶)是細胞凋亡的最終執行者,可以把細胞分解為細小的碎片。當一個細胞大限將至,外界的分子通過與細胞表面的蛋白質受體接觸,將死亡信號傳遞到細胞內,線粒體釋放出細胞色素c,激活半胱天冬酶,從而瓦解掉細胞。

距離很「長」,死亡信號要從細胞一端傳到另一端

此前有研究發現,在細胞內的死亡信號分子,即激活的半胱天冬酶,總是從一個或幾個分散的發源點,傳遞到各個角落,使細胞達到全局一致的凋亡狀態。但具體的傳播過程,一直未有實驗能夠揭示。一個很自然的假設是擴散現象,即分子在某特定區域產生,並向低濃度區域轉移,直到均勻分布。一般的體細胞,直徑不會超過20微米,死亡信號通過擴散只需要幾秒鐘,就能從細胞一端傳遞到另一端。然而,由於擴散速率會隨濃度差的減小而逐漸衰減,對於一些大體積的細胞,如可長達20釐米的大腿肌肉細胞,信號的傳遞得要耗費幾十年時間,人體的壽命也不過如此。擴散的理論在這兒就說不通了。那麼,細胞內信號的長距離傳遞又是如何實現的?

美國史丹福大學醫學院的兩位科學家程顯睿和詹姆斯·費雷爾的一項最新研究,解開了生物學上的這一謎題——死亡信號以觸發波的形式在細胞內傳遞。

觸發波是一種自我增強的反應——擴散波,區別於簡單的擴散,其傳播速度恆定,信號強度不會衰減。如果將擴散現象看作是動物在森林中覓食,那麼觸發波則是星火燎原。動物的力量會逐漸消耗,行走速度也越來越慢,而由於草木間能彼此點燃,火勢憑藉這種正反饋作用得以維持。

觸發波的產生條件,除了正反饋外,還有空間耦合機制。「我們注意到,參與細胞凋亡的許多細胞質成分存在正反饋,且細胞質不同區域之間可通過擴散進行物質交換。因此,細胞質可以成為觸發波的傳播媒介。」遠在美國的程顯睿接受科技日報電子郵件採訪時表示,再考慮到觸發波的速度恆定,在長距離傳播中比擴散快許多,於是他們提出細胞凋亡的傳播機制是觸發波的假說,並嘗試用實驗去驗證。

一次關燈,研究難題迎刃而解

這次研究材料選用的是非洲爪蟾的卵細胞,其直徑約為1300微米,是普通體細胞的100多倍。這樣大的體積為信號的長距離傳輸提供了足夠的場所,也方便研究人員區分出究竟是擴散還是觸發波在起作用。

科學家將提取的細胞質,放到極細的透明長管裡,用螢光探針來標記受到激活的半胱天冬酶,從而檢測細胞凋亡在空間的傳遞。人為觸發細胞凋亡後,可以清楚地看到,螢光點從長管一頭勻速向另一頭移動。經測算得出其傳遞速度為每分鐘30微米,且不會隨傳遞距離而改變。

為了排除這只是將細胞質放入長管後出現的假象,科學家繼續對完整的卵細胞進行研究。然而,由於這種細胞不透明,螢光標記法就行不通了,那又如何觀測死亡信號的傳遞呢?這個問題困擾了程顯睿幾個月。直到某一天,他關掉實驗室裡為觀看螢光信號的螢光燈,把細胞放在普通日光燈下用顯微鏡觀察,一個神奇的現象出現在眼前:正在凋亡的細胞,其表面有一圈環形的深色波紋,從一側向另一側移動。通過進一步的研究發現,這種表面波起始於凋亡的觸發點,且傳播速度與之前的長管試驗結果一致,從而有力證明了觸發波是細胞內凋亡信號的傳播機制。

除了細胞凋亡,觸發波也與有絲分裂、神經信號的傳導有密切關係。由於它所依賴的正反饋和偶合機制在生物調控中很常見,因此,在詹姆斯看來,今後將會在更多的生命現象中看到觸發波的存在,這也是實驗團隊之後的研究方向。

程顯睿告訴科技日報:「很多生物學家還沒聽說過觸發波,但我相信,在不久的將來,它會出現在教科書上。」

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