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近年來，CAR-T療法成為了癌症治療領域的明星。CAR-T療法全稱是「嵌合抗原受體T細胞免疫療法」(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，它是利用人體本身免疫系統存在的T淋巴細胞，靶向消滅癌細胞的方法。
跟傳統腫瘤療法相比，細胞療法首先是效率非常高，總的病情緩解率或者有效率高達70%左右，比常規的治療高出很多；此外在相當一部分受試患者中，病人的總壽命或者總生存時間得到了很大的延長，相當於一部分病人能夠達到治癒或者是接近治癒，這在所有腫瘤療法中，已經是相當震撼的結果。
業界預測顯示，CAR-T細胞療法未來的市場空間預計在350億美元至1000億美元。國際上在CAR-T療法領域領先的公司包括諾華、凱特製藥（Kite Pharma）、Cellectis、Juno等。此外，輝瑞、新基（Celgene）等也積極介入這一領域。如2017年8月，美國生物製藥巨頭吉利德以119億美元收購凱特。2018年1月，美國新基公司（Celgene）以90億美元收購Juno公司90%的股權，之前該公司已擁有Juno近10%的股權。
傳統認為，免疫細胞治療領域的前三強為諾華、新基Juno、吉利德Kite。不過近兩年來，美國新誕生的兩家細胞治療企業Lyell Immunopharma公司、Allogene公司作為細胞治療領域的後起之秀，大有與前三強並駕齊驅之勢。
2017年，首款CAR-T產品獲得美國FDA批准上市。迄今為止，全球範圍內獲批上市的也只有2款產品，包括用於B細胞前體急性淋巴性白血病治療的Kymriah（曾用名CTL019，諾華製藥產品）和用於非霍奇金淋巴瘤治療的Yescarta（凱特製藥產品KTE-C19）。截止2020年06月30日，全球獲批上市的幹細胞藥品已有41個。相比較而言，免疫細胞治療藥物的獲批速度進展緩慢。
不過，隨著CAR-T療法取得突破，細胞基因治療產業在全球範圍內進入快速大發展時期，預計至2030年，僅美國FDA就有望批准40至60種細胞和基因療法。因此，在歐美國家，細胞療法獲批速度呈爆發趨勢。而在我國，因2016年細胞治療亂象，國內被叫停細胞治療商業化臨床實驗，因而錯過了CAR-T細胞療法的快速發展期。
隨後於2017年11月，國家藥品審評中心受理我國首個CAR-T細胞產品IND的申請，使得我國細胞免疫治療重新回到國家支持的創新賽道。隨著科研投入的持續增加和技術實力的不斷加強，我國開展的細胞與基因治療臨床研究正在逐年增加，每年新增數量僅次於美國。國內企業奮起直追，跑出了如傳奇生物、永泰生物等快速成長的細胞免疫治療企業。
未來是成為歐美細胞療法的跟隨者，還是在細胞治療創新前沿能佔有一席之地？值得觀察。有觀點認為，國內企業可能需要跨過傳統CAR-T療法的模仿式創新，直接步入CAR-T療法的前沿創新領域，或許能實現在細胞治療領域的彎道超車。
Lyell和Allogene各領風騷 國內企業或可借鑑
近日，在「高瓴HCare全球健康產業峰會」的「細胞治療前沿及進展」分論壇上，Lyell Immunopharma公司聯合創始人Rick Klausner博士、Allogene Therapeutics聯合創始人David Chang博士出席了分論壇，並分享了兩家公司在細胞治療領域的最新研究進展。
RICK KLAUSNER博士，是美國Lyell lmmunopharma公司創始人兼CEO，也是美國癌症研究所第11任主席，他現在也擔任英國癌症研究中心、癌症大挑戰項目主席，他是美國國家科學院、醫學研究所以及美國藝術與科學院的院士。除此之外，Rick Klausner博士還有一個身份，那就是細胞治療三巨頭之一，Juno Therapeutics公司的聯合創始人，從事過接近30年過繼性細胞療法（adoptive cell therapy）研究。
Lyell的團隊認為，雖然細胞治療的研發已經取得了巨大進步，特別是在血液腫瘤方面，但是基於細胞的免疫療法尚未在實體瘤中顯示出實質性益處，而實體瘤代表絕大多數癌症，因此細胞療法仍然存在很大的開發前景。Lyell的目標是開發針對任何癌症的基於治療性細胞的免疫療法，重點是嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）和實體瘤。基於史丹福大學和美國國家癌症中心的開創性工作，Lyell正在開發用於先前難治性腫瘤的下一代CAR-T細胞療法。
David Chang博士，美國Allogene公司聯合創始人、總裁、CEO，David Chang博士之前曾擔任Gilead子公司Kite的研發執行副總裁和首席醫學官。他在腫瘤藥物開發領域的創新方面擁有行業領先的業績，包括開發Yescarta。
Allogene公司力圖克服自體CAR-T療法的缺陷，其採用的策略是開發同種異體的CAR-T療法。與自體CAR-T療法不同，同種異體的CAR-T療法使用從健康供體中獲得的T細胞。除了用基因工程在這些細胞中表達CARs以外，研究人員還通過基因編輯技術限制了患者免疫系統對這些非自身細胞的免疫反應，降低移植物抗宿主病（GVHD）發生的可能性。這些細胞可以被冷凍儲藏起來，在患者需要時這些「現成」的療法可以馬上用於對患者的治療。與自體CAR-T療法相比，它能夠縮短患者等待療法的時間，提供更一致的T細胞原材料，而且根據Allogene公司的估算，一次生產流程可以產生用於治療100名患者的CAR-T細胞，大大提高了CAR-T療法的生產效率。
與傳統三強不同，Lyell和Allogene兩家公司的研發，是建立在新基Juno和吉利德Kite已有研發背景的基礎上，其目標是力圖改變現有CAR-T療法的不足之處，並將該療法運用於更大範圍的實體瘤領域，且已經取得了階段性成功。
細胞療法，曾在國內也掀起過熱潮。2016年的「魏則西事件」後，監管層緊急叫停細胞免疫治療臨床應用，並出臺一系列政策規定加以重手整治，此前蓄勢待發的細胞免疫治療產業一夜入冬。2017年歐美跨藥企率先獲批CAR-T細胞療法上市，中國的細胞療法卻在寒冬期緩慢發展。
國內企業對於CAR-T技術的研究主要還是沿著兩個主線，一是沿著國外已經批准的適應症儘快在我國申報該適應症，並爭取儘快拿到批准文件;二是緊跟國際研發潮流，努力做好CAR-T在實體瘤方面的研發，爭取在相關領域或者適應症或者靶點上取得突破。基本上還屬於細胞療法傳統三強的跟隨者。
目前國內還未有一款獨立研發的CAR-T療法產品上市，在產品上市進度上已經慢於歐美藥企至少三年時間，未來如果國內細胞治療想要躋身於全球細胞治療領先行列，關注Lyell和Allogene的研發方向，並在這一領域加大投入，或許能夠有邁入全球CAR-T療法最前沿領域的成功機會。
Lyell：下一代過繼性T細胞療法
RICK KLAUSNER認為，在過去的5年，即便知道可以根除一些腫瘤或者是一些病人的B細胞腫瘤，還是不知道怎麼樣能夠100%消除這個腫瘤。即便是最先進的CD19靶點CAR-T療法，事實上都有很大局限，也許只有50%的瀰漫性、大B細胞淋巴瘤的病人能夠被治癒，另外的50%就治不了。科學家們需要搞清楚治不了的原因。
現在大的挑戰就是，治療實體瘤的外援性的T細胞療法，就是為了使得T細胞能夠在實體瘤當中起到作用，關鍵的障礙是，對於T細胞，不管是用CAR還是TCR來入侵腫瘤的時候，具備很大的困難性。它們進入腫瘤之後，會被推動到特別的分化途徑當中，這個過程叫做T細胞耗竭。
T細胞耗竭要麼發生在已經侵入了腫瘤細胞，要麼是發生在腫瘤細胞的邊緣，但是T細胞耗竭現象只存在實體瘤當中，血液腫瘤領域並沒有看到T細胞耗竭。
所以，T細胞耗竭成為治療實體腫瘤一個最主要的障礙，就像實體腫瘤已經學會了用這一點關閉或者是消除T細胞的效能一樣。可能有一些突變負荷比較高的腫瘤，可以考慮使用聯合檢查點療法，即用免疫檢查點抑制劑，使得一些已經失活的細胞重新被激活。
但目前為止，只有很小的一部分有實體瘤病人會對這個檢查點抑制劑有反應，大多數的完全耗竭的T細胞是沒有辦法再被激活的，即便是用了聯合檢查點療法也做不到，這就是目前的局限。
如何克服這個問題？T細胞耗竭是一個非常具體的細胞分化途徑，它是受到一個非常具體的轉錄因素層級的驅動，在這個層級的頂層有一個叫做AP-1家族的轉錄因子。
Lyell研究人員發現，通過對AP-1轉錄因子進行遺傳操控,也可以避免T細胞耗竭。他們已經在動物模型中證明此類T細胞能夠消除腫瘤,希望在今後12-18個月之內通過遺傳工程改造，將不會被耗竭的T細胞用於臨床試驗。
另一個難題就是生產製造能力。T細胞療法，尤其是CAR-T細胞療法，成本高，耗時長，操作困難。對此有三種應對對策，一是應用新技術來優化工藝和流程，降低生產成本；二是重新思考T細胞製備的細胞生物學，如之前提到的近乎神奇的T細胞子集，這樣所需要的劑量就會非常少，可能一滴血就能提取所需要的T細胞了。
Allogene：同種異體CAR-T細胞療法帶來革命性轉變
Allogene有多個臨床管線資產，並計劃將更多的項目推向臨床階段。Allogene目前已進入臨床階段的療法分別是ALLO-501和ALLO-715。ALLO-501是一款靶向CD19的同種異體CART細胞療法，用於治療復發難治性非霍奇金淋巴瘤。ALLO-715用於治療多發性骨髓瘤和其它表達B細胞成熟抗原的癌症，臨床前實驗展現出顯著的作用。Allogene還有Allo316，（一種抗CD70 AlloCAR-T治療藥物），CD70在多種血液系統惡性腫瘤甚至實體瘤（如腎細胞癌）中表達，因此Allogene計劃探索ALLO-316在腎細胞癌中的臨床療效。
Allogene打造同種異體CAR-T細胞療法平臺
David之前曾經在Kite成功開發出自體CAR-T細胞療法，通過對比，他認為通用型同種異體CAR-T細胞療法，會使細胞療法發生革命性的轉變，因此Allogene的研發方向意味著在向傳統的自體CAR-T細胞療法劃清界限。
David認為，同種異體CAR-T細胞療法的可及性比較高，更容易重複對患者進行治療，從單一健康共體提供的細胞，可以生成大量CAR-T細胞，滿足大量患者的需求。也不需要過於複雜的物流環節和製備過程，其成本由於可量產而大幅降低，製備過程效率較高。
此外，從一名健康供體中獲取細胞，可以製成治療100名癌症患者的CAR-T藥物，製備成本隨之降低。從患者的角度來講，速度以及可靠性至關重要，同種異體CAR-T細胞療法是即用型的，又是由健康共體提供的細胞生成，因此可以高效的造福患者。
最後，自體CAR-T細胞療法主要依靠逆轉錄病毒學和細胞信號轉導，而同種異體療法由於其製備過程的高效性，可以進行多種基因編輯和基因工程，這也非常有利於創新產品的優化。
Allogene現在正在全力打造同種異體CAR-T細胞療法平臺，這個平臺的名字叫做AlloCAR-T，這個平臺基於轉錄激活因子效應物核算酶技術，以及Allogene自有的淋巴清除技術，還有最先進的生產工藝，有了這個平臺可以驗證針現有靶點的療效，並進一步發現針對血液腫瘤和實體瘤的更多靶點。
現在Allogene有4個臨床項目以及16個臨床前項目，適應症既包括了血液腫瘤，也包括了實體瘤。Allogene一直在開發變革性的技術，利用使用改進T細胞的健康程度，並致力於下一代同種異體CAR-T細胞療法平臺，主要基於免疫、逃逸機制。Allogene還繼續關注實體瘤的靶點篩選，以及誘導多功能幹細胞，這些創新技術是Allogene的前沿研究領域。
來源：新浪網