解開數十年謎團，科學家首次發現人類細胞中的線粒體關鍵蛋白

來源： 學術經緯

　　近日，頂尖學術期刊《自然》以「加速預覽」形式上線的一篇研究論文，引起了很多關注。科學家們首次在人類細胞中鑑定出了線粒體NAD+轉運蛋白。這一發現不僅解開了困擾科學界數十年的謎團，也為治療與衰老相關的諸多疾病打開了新的大門。

　　線粒體被稱為細胞的「發電廠」，將營養物質轉化為細胞的化學能。而在線粒體介導的能量生產和細胞功能中，煙醯胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）中是必不可缺的關鍵分子。低水平的NAD+還是衰老的標誌，並與肌肉萎縮症、心力衰竭等疾病有關。

　　儘管百年來對NAD+的研究很大一部分集中在線粒體內發生的過程，然而NAD+究竟是怎麼跑到線粒體裡面去的，卻是長久以來的不解之謎。科學家們曾在酵母、植物細胞中找到了「轉運蛋白」，它們可以把細胞質裡的NAD+運送進線粒體。可是在哺乳動物的細胞內，人們一直沒有找到相對應的轉運蛋白，甚至懷疑是不是存在這類分子。

線粒體有雙層膜結構，NAD+分子要進入線粒體需要轉運蛋白的幫助（圖片來源：123RF）

　　而在這項研究中，科學家們有了明確的回答。經過實驗驗證，他們發現一個過去功能不明的線粒體蛋白SLC25A51（又名MCART1），正是人們長久以來在哺乳動物細胞中尋找的NAD+轉運蛋白。

　　為確認這種蛋白的功能，研究人員分離出了人類細胞中的線粒體，發現在增加SLC25A51後，線粒體內部NAD+的濃度能顯著提高；相反，當缺少SLC25A51後，儘管整個細胞的NAD+總量沒有變化，但進入線粒體內部的NAD+顯著減少，而且線粒體的耗氧量和生產能量分子ATP的能力都受到損害。

　　另外，同位素示蹤技術也直接顯示，在這些人類細胞中，線粒體內的所有NAD+都是從細胞質中轉運進來的，而不是在線粒體內部合成而來。

在幾種不同的細胞系中過表達SLC25A51和其同家族的SLC25A52時，線粒體內的NAD+水平升高；敲除SLC25A51時，線粒體內的NAD+顯著下降

　　「我們早就知道，NAD+在線粒體中起著至關重要的作用，但它如何到達那裡的問題一直沒有得到解答。」 論文共同通訊作者、賓夕法尼亞大學（University of Pennsylvania）的Joseph A.Baur教授說，「此次發現開闢了一個全新的研究領域。現在我們知道NAD+是如何運輸的，就可以在亞細胞水平上操縱它，選擇性地消耗或添加這種分子。」

　　研究人員指出，調節NAD+水平可以靶向多種疾病的治療。過去由於無法精準地靶向線粒體來控制，在整個細胞範圍內增加或降低NAD+水平，有可能導致基因表達或其他類型代謝的意外改變。隨著人類細胞線粒體NAD+轉運蛋白的首次發現，科學家們可以開發新的療法。

　　例如，很多癌細胞嚴重依賴糖酵解代謝過程，而糖酵解和線粒體的呼吸作用都要用NAD+，激活轉運水平可以使細胞更偏向於呼吸作用而減少糖酵解，讓癌細胞處於不利地位。

　　再比如，心臟要源源不斷地向外周組織供血，就需要大量的線粒體產生能量。如果能特異調控心肌細胞的線粒體吸收NAD+，將有望改善衰竭的心臟功能，還可能在運動過程中幫助增強耐力。

　　儘管對於這些應用來說，目前的研究還處於早期階段，但圍繞著線粒體NAD+和轉運蛋白基因的新研究已經打開了一扇門。