人類進化的關鍵推手——線粒體

人類進化的關鍵推手——線粒體

人類的進化，受到微生物的推動：腸道菌群提供飢餓感、線粒體提供氧氣需求！

線粒體：細胞的動力工廠、能量之源——氧氣的受體、記憶體！

生命起源與人類進化，無疑是地球發展過程中最重要的歷史事件，長期成為生命科學和生物醫學科技工作者的研究重點。從大約36億年前地球上出現細菌、真菌等微生物，並逐漸出現藻類、植物、動物和人類，經歷了十分漫長的過程。雖然目前很難知道為什麼在地球上出現了生命、以及為什麼會進化出人類，但是，科學研究總是在通過持續不懈的努力，不斷地逼近關於生命起源的真相，例如從地球之外的其他天體尋求生物的努力，一直在進行中[1, 2]，人們期望能夠從中發現作為生命之源的水的存在，以及是否含有碳源等有機物等，或許能夠讓我們感覺到人類在地球上並不孤獨的存在。本部分的重點在於簡要討論地球生命的進化歷程，主要從物質、能量、信息等角度，綜合分析人類進化的脈絡，其中的關鍵推手，則指向與生物能量高效利用密切相關、甚至起到決定作用的線粒體。

一、 生命過程遵循能量守恆定律和物質不滅定律

從天文學的研究可知，我們當前所處的太陽系處於相對比較穩定的狀態。作為太陽系中八大行星之一的地球，在其形成之後，圍繞著太陽已經旋轉了46億年之久。太陽從距離地球平均1.5億公裡的遙遠深處，不分晝夜地向地球輸送著能量，而地球則以這些能量為動力，呈現著各種常見的自然現象，例如雷電、火山、地震、潮汐、暴雨、泥石流等。其中最重要的莫過於自然界的生命現象，這是通過持續發生的生物化學來實現的，同時也是生物地球化學研究的重點之一。

就地球生命的起源而言，目前有多種認識，例如有認為是來自於彗星攜帶的生命[1, 3, 4]，也有認為來自於閃電所引發的有機物合成而導致，例如米勒的實驗[5]。隨著近年來的相關研究，關於生命現象起源於「海底熱泉（也稱『海底黑煙囪』）」的大量研究，逐漸引起了更多的關注，其中所發現的大量嗜熱細菌和古細菌等，顯著支持了早期生命起源於海洋、而且是海底深處的可能性[6, 7]。

在構成生命的物質方面，不外乎地球上常見的化學元素如碳、氫、氧、氮、磷、硫、鈣、鉀、鈉、鎂、氯、鐵、銅、鈷、碘、錳等。在以脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）為遺傳密碼的指令下，這些元素通過化學反應，維繫著原核生物和真核生物這兩大生命系統的運行，構成了地球上豐富多彩的生命世界。

眾所周知，在化學反應的氧化和還原過程中，都涉及到能量的流動，而且能量總是會自發地從高處向低處流動，推動著化學反應的進行，直到達到新的平衡狀態。因此，在生命進行的過程中，既離不開能量，也離不開物質。萬物生長靠太陽，指的是前者（能量），而生命活動則需要攝食、營養、排洩等代謝過程，指的是後者（物質），因此，能量和物質在一起，構成了生命現象必不可少的兩個基本要素。在具有良好物質保障和合理能量供應的條件下，地球生命系統已經運行了36億年之久，在適合於生命系統運行的環境條件下，生命還將繼續運行下去，體現出生命系統生生不息的現象。

然而，即便是在有能量、有物質的情況下，就一定能夠出現生命嗎？顯然是不一定的，這也是當前關於究竟哪些星球中有生命、是否只有地球生命才存在的大量爭議所在。當然，本文的重點不在於討論這個方面，而是圍繞薛丁格的《什麼是生命》（What is life）進行討論[8, 9]，尤其是在探討對於人類進化進行深入理解的過程中，線粒體究竟起到了什麼樣的作用？畢竟，線粒體是生命過程中能量高效利用的關鍵載體，沒有之一。

二、 線粒體是從原核細胞進化到真核細胞的關鍵

從原核細胞進化到真核細胞，是地球生命系統發展與進化的重大事件。然而，這個過程究竟是怎麼發生的呢？其中涉及到一個重要的問題，是關於地球生命發生過程中，地球大氣中氧氣濃度的動態變化問題[10, 11]。

從最初從「海底熱泉」出現古細菌（如產甲烷菌）等早期生命開始，生命起源過程就處於一個充滿（海底）高壓、無氧的嚴酷環境中，緩慢而頑強地發展著原始生命[6, 7, 12]。隨著生命的逐漸發展，水中的氫作為電子供體不斷地被利用，而與氫結合成水分子中的氧，則不斷地被釋放出來，導致了水中和地球大氣中氧氣濃度的不斷增加。由於早期生命起源於無氧環境，因此，環境中逐漸增加的氧濃度，對這些（厭氧）細菌就構成了毒性壓力，即厭氧細菌會出現「氧中毒」的情況。在持續升高的氧濃度壓力作用下，有的細菌為了生存，只能通過進化，發展出能夠適應氧氣、並利用氧氣的功能，從而確保其物種的延續。

在細菌攝食的過程中，吞噬是一種常見的現象，能夠讓細菌快速獲得足夠能量，用於維繫生命和繁殖後代。在細菌吞噬的過程中，有時會出現一個細菌直接吞噬另一個細菌的情況。如果這個被吞噬的細菌恰好已經具備對氧氣進行利用的功能，那麼，這兩個細菌之間就可形成一個彼此有利的「共生」體系，其中的需氧細菌幫助宿主細菌通過消耗氧氣而減少氧氣對宿主細菌的毒性傷害，而宿主細菌則為該需氧細菌提供能量而生存，從而體現出「互惠互利」的性質。由於該需氧細菌不再需要自行攝食，因而會丟棄大量相關與攝食相關的基因，逐漸進化為只利用葡萄糖和脂肪酸等特定營養物質、並終生生存於宿主細胞中的細胞器，即線粒體，這就是目前被廣泛接受的關於線粒體起源的「內共生學說（endosymbiotic theory）」。在此過程中，原核細胞逐漸實現了經過原始真核細胞向真核細胞的進化[13-16]。

由此可見，線粒體是從原核生物向真核生物進化過程必不可少的一個因素，與地球環境中氧氣濃度的增加以及部分細菌對氧氣的適應密切相關，是生命早期進化的重要因素，這是因為只有在獲得足夠氧氣的情況下，儲存在碳源等有機化合物中的能量，才能夠被充分氧化而釋放出來，為細胞所利用。在缺乏氧氣的情況下，糖酵解的產能效率非常低，一個葡萄糖分子只能產生2分子的ATP；而在氧氣充足的情況下，則能夠通過充分的氧化，將葡萄糖氧化成二氧化碳和水釋放能量，1分子葡萄糖可生產32或30分子的三磷酸腺苷（adenosine triphophate, ATP）。從這個意義上來說，生命是能量的有序流動，在化學反應的本質上，和「燃燒」的過程是一樣的，然而卻並不像燃燒甚至爆炸那樣快速、猛烈、劇烈，而是可控的、尤其是有序的，這個有序性充分體現在通過「三羧酸循環（tricarboxylic acid cycle，TCA）」完成的電子傳遞鏈的過程中，而線粒體正是進行這個反應的場所。因此可見，隨著線粒體這個特殊細胞器的出現，地球生命系統對於能量的利用，從低效率的無氧酵解到高效率的有氧代謝，為生命世界從低等向高等、從低級向高級的發展，起到了不可或缺的推動作用。

三、 線粒體是人類進化的關鍵推手

在長達數十億年的生命進化過程中，先後經歷了細菌、真菌、藻類、植物、動物以及人類出現等一系列複雜過程。在地球生命發展過程中，大氣中的氧氣濃度不斷升高，為需要大量能量支撐其生存的動物、尤其是大型動物的出現，提供了客觀條件。以恐龍為代表的大型動物曾經主宰者地球生命，與當時氧氣濃度高、加之有大量植物可供食用以及這些植物能夠大量製造氧氣密切相關。對於真核生物而言，正是依靠線粒體這個極其特殊的細胞器為其高效地提供能量，才使得這些動物能夠自由自在地發展進化，或在長空翱翔，或在海洋巡遊，或在草原飛奔，或在陸地馳騁，構成了豐富多彩的動物世界。在自然進化力量的推動下，人類的出現，也是必然的發展結果，為通過人類智慧理解自然並促進人類社會的發展，提供了新的機會。

目前一般認為人類是在200萬年到20萬年左右出現的[17-19]。與其他動物相比，人類更需要能量，尤其是高度進化的人腦，需要消耗大量能量來實現各種重要的腦功能，並發展出高超的人類科技。通常人體每天需要2000左右千卡的能量維持代謝平衡，運動員則需要翻倍或更多的能量，用來補充身體能量在高強度訓練和比賽期間的大量消耗。在人體組織器官中，人腦會消耗大量氧氣，雖然人腦僅佔人體體重的2%左右，但是人腦的耗氧量卻佔人體總耗氧量的20%以上，為人腦提供充足的能量供應。當我們集中精力認真學習、備戰考試的時候，大腦血流量將顯著增加，甚至可感覺到額頭髮燙，說明大腦正在大量使用能量進行代謝，其中主要依靠神經細胞中的線粒體通過氧化磷酸化的方式為人腦提供能量。

在人類繁衍過程中，線粒體也起到了非常重要的作用，其中最重要的將親代的線粒體向子代進行遺傳的問題。在卵細胞和幹細胞中，含有大量線粒體（一個卵細胞中含有10-20萬個線粒體），為這些具有特殊功能的細胞能量需求提供保障[20]。與此相反，精子中線粒體數量相對較少，而且會隨著精子功能狀態發生變化。精子在運動過程中，通過線粒體為其提供運動所需能量的同時，線粒體也在不斷地消耗而減少。在精卵結合的時候，精子中的線粒體幾乎已經消耗殆盡，從而使得受精卵中的線粒體基本上都是由卵細胞提供的，即線粒體的遺傳屬於「母系遺傳」的方式[21]。在人類進化學說中，「線粒體夏娃（mitochondrial Eve）」被認為是人類的共同母系祖先，現今人類體內的線粒體均從這個母系祖先遺傳而來[22, 23]，體現出了線粒體對於人類進化的極端重要性。

四、 線粒體進化的利與弊

既然線粒體是隨著地球氧氣濃度增加進化而來的細胞器，並成為向真核細胞提供高效使用能量的「動力工廠（power house）」，那麼線粒體必然與人體組織的氧利用密切相關。在線粒體通過氧化磷酸化為組織供能的過程中，線粒體中的電子傳遞鏈需要高效協調以完成該過程，確保徹底分解葡萄糖和脂肪酸等物質中的能量共細胞利用。這是線粒體進化中的有利一面，也是在漫長的生命進化過程中，線粒體被自然選擇出來的原因所在。

然而，事情總是一分為二的，有利的事物，在一定的條件下，也會有不利的一面。在線粒體呼吸過程中，電子傳遞鏈往往會有少量電子洩漏，形成「漏電」現象。這些從呼吸鏈洩漏出來的電子，並沒有參加合成ATP的能量代謝過程，而是參與了線粒體內生成超氧自由基和雙氧水以及由此進一步產生其他活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的自由基代謝過程[24, 25]。在生理濃度範圍之內的ROS，可被細胞識別為一種代謝調控信號，用來激活氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)等以減少ROS的含量，避免具有高活性的ROS對組織和分子的非特異性攻擊與破壞作用。相反，如果ROS的生成過快、或者ROS的清除過慢，就會導致組織和器官被ROS持續攻擊而表現為炎症反應。炎症過程的長期存在，會顯著增加癌症發生的風險，即「久炎必癌」。由此可見，線粒體雖然能夠通過氧化磷酸化，為組織器官高效提供儲存在葡糖糖和脂肪酸等營養物質中的能量，然而一旦ROS生成過量，將導致機體受到傷害[26]。對於組織和器官而言，維持能量的產生和利用處於平衡狀態，是確保身體健康的關鍵。

在腫瘤組織中，由於腫瘤細胞生長通常比較旺盛，往往會導致腫瘤組織中心部分出現相對缺氧（或稱乏氧）狀態，此時糖酵解供能方式難以提供足夠能量，而且糖酵解產生的乳酸容易堆積，導致腫瘤患者易出現疲勞等現象，同時腫瘤組織中的線粒體基因組DNA更容易出現基因突變[26]，更易出現ROS生成失控的情況，加速炎性反應的持續進行，導致缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factor 1，HIF-1）的廣泛表達。正常情況下，HIF-1的高表達會啟動並調控一系列與缺氧應答相關基因的表達，以便確保細胞能夠正確地應對缺氧狀態。此時如果能夠獲得足夠氧氣，恢復組織的氧供應，該低氧應答的調控過程結束；相反，如果持續得不到足夠氧氣供應，那麼，組織的乏氧狀態將會持續，更容易導致組織代謝狀態的惡化。

從進化角度而言，去討論線粒體進化的利與弊，並不是一個非常合適的問題，這是因為自然界的進化過程，是有其自身的必然邏輯。我們目前只能看到自然進化與自然選擇的結果，面對這樣的現象，通常只能基於「存在即合理」的一般性認識，判斷自然界進化出線粒體的合理性，並對其進行科學研究與邏輯認可。因此，總體上而言，自然界進化出線粒體，必然是有利的、或者在總體上說是有利的；而一旦出現由於線粒體異常而不利於人體健康的情況，往往可能是由於線粒體所在細胞內微環境被破壞所致，對其進行預防和治療，也是能量整合醫學的研究重點之一。

五、 總結與展望

總體而言，生命的起源與進化為地球提供了紛繁複雜的生命現象，使得地球變得因生命而生動起來。從動物到人，需要大量能量，而能量則需要通過線粒體來保障，因此，將線粒體視為人類進化的關鍵推手，是毫不為過的。如果自然界沒有進化出可高效提供能量的線粒體或者能夠實現類似功能的細胞器，那麼很難想像出人類能夠被進化出來。

身居生命世界進化頂端的人類，細胞代謝所需能源由線粒體這樣特殊的、本質上來源於微生物的細胞器所提供，但是人類卻並不會局限於動物的進化層面，而是會不斷地向著下一步的目標持續發展，尋求更多的知識和智慧，畢竟人與動物的最大區別則在於具有智慧。因此，我們不妨可以進行科學推測和合理判斷，在人類智慧的推動下，通過持續不斷的科學研究與技術發展，人類不僅將能夠研究並發現地球生命進化的脈絡，而且還將能夠通過把握生命的本質而獲得更好的身心健康，並逐漸揭示出人類存在的意義和價值所在。

六、 參考文獻

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