14屆國際骨髓瘤會議MM進展紀要

路瑾，女，主任醫師，碩士生導師。主要專業方向為多發性骨髓瘤、巨球蛋白血症、意義未明的單克隆免疫球蛋白增多症等。自1994年開始從事血液病臨床及實驗研究，對惡性血液病的診斷治療有豐富的臨床經驗。

作者：北京大學人民醫院血液病研究所 路瑾

       4月3-7日，第14屆國際骨髓瘤會議在日本京都召開。大會主要圍繞多發性骨髓瘤（MM）的發病機制、治療目標、治療手段、造血幹細胞移植、合併症治療及未來診療領域的進展進行了深入介紹和探討。本文節選其中MM治療方面的最新進展及專家經驗分享介紹如下，以期對我國臨床醫生今後的臨床工作或進一步研究開展帶來新的啟示。

 

       最新流行病學研究發現，MM發病率和患病率增加的速度比人群總增長率還高，去除年齡因素後，MM在亞太地區發生率增加（特別是中國臺灣地區和韓國）。然而相反的是，調整年齡因素後患者死亡率下降。其中，最主要的原因是新藥如蛋白酶體抑制劑的出現。蛋白酶體是一種細胞內蛋白酶複合物，負責降解摺疊錯誤或有潛在毒性的多種調節蛋白，靶蛋白通過泛素標記後在蛋白酶體被降解。蛋白酶體抑制劑可通過抑制催化中心活性，阻斷大量調節蛋白的降解，切斷核轉錄因子-κB（NFκB）信號通路，致使細胞內信號系統紊亂和超負荷，進而引起細胞周期停滯、內質網損傷、蛋白摺疊失敗，細胞生長抑制，最終使腫瘤進入凋亡程序。

 

       本屆會議特別設置了蛋白酶體抑制劑專題討論，內容包括在MM中使用靶向泛素蛋白酶體通路（UPS）治療，MM靶向治療中鑑別和評估的手段，MM中如何優化蛋白酶體抑制劑和聯合靶向藥物治療策略等方面。硼替佐米是第一個獲批臨床試驗和上市的蛋白酶體抑制劑，使MM的治療有了突破性進展。多項Ⅲ期臨床研究已證實，硼替佐米單獨用藥或與化療藥物聯合可有效提高MM患者緩解率，提高不適用骨髓移植患者的5年總生存（OS）率[硼替佐米＋馬法蘭＋潑尼松（VMP）方案組46.0%，馬法蘭＋潑尼松（MP）組34.4%]；在適於移植患者誘導治療中使用含硼替佐米方案顯示誘導治療或幹細胞移植後均明顯提高非常好的部分緩解率（VGPR，P＜0.001）以及OS率；而且，在腎功能衰竭、Del（13）、t（4；14）、Del（17p）等患者，含硼替佐米方案維持治療及復發再治療均有良好療效。會議上，多位專家提到，將硼替佐米作為MM患者初始標準治療方案的Ⅲ期VISTA臨床研究經過長期隨訪後發現，VMP方案一線治療除能獲得OS益處外，並不誘導更多耐藥相關的復發，第二腫瘤發生率與對照組無差別。

       此外，本屆會議還對Carfilzomib、MLN9708、Oprozomib和Marizomib（NPI-0052）等新型蛋白酶體抑制劑的臨床研究進展進行了介紹。其中Carfilzomib是關注焦點，它是一種特異性、不可逆的靶向抑制劑，在保證耐受性較好的情況下對復發/難治性MM有更高的總緩解率（OR），臨床研究顯示其OR率介於17%~62.5%間。MLN9708是一種口服蛋白酶體抑制劑，是一種小分子改良二肽硼酸鹽類似物，在多項臨床研究中獲得了優良的緩解率，對未治療患者總緩解率（ORR）高達90%。

       本屆會議上，來自世界各地的專家們就MM危險性評估和分層，不同危險度患者如何進行誘導治療方案選擇以及MM使用幹細胞移植的時機選擇進行了辯論。目前MM誘導治療的標準療法是蛋白酶體抑制劑或免疫調節劑或烷化劑＋地塞米松聯合療法。多項臨床研究證實，不論後期是否移植，誘導治療獲得的完全緩解（CR）均與患者長期無進展生存期（PFS）及OS顯著相關（P＜0.001）。索南韋德（Sonneveld）教授指出，新型靶向藥物的出現在臨床實踐中產生了一些問題，包括是否在每例新診斷MM中使用硼替佐米或免疫調節劑，如何選擇適合新型靶向藥物治療的患者，是單獨用藥還是聯合用藥，如何選擇最佳方式用藥等等。

       由於硼替佐米具有良好的反應性和耐受性，為明確硼替佐米相較標準誘導治療對長期預後的療效差別，以及明確是否所有患者均需硼替佐米誘導治療，目前已有多個臨床研究小組比較了硼替佐米為基礎的誘導治療、標準治療或沙利度胺為基礎的治療方案的差別，這些研究包括IFM 2005-01、GIMEMA MM-BO2005、HOVON-65/GMMG-HD4以及PETHEMA GEM05MENOS65等。Sonneveld教授將各項研究整合，對硼替佐米藥物療效和安全性進行了薈萃分析。結果發現以硼替佐米為基礎的誘導治療組移植後CR＋nCR（接近完全緩解）率較對照組顯著增加（38%對24%），將所有患者以年齡、性別、國際分期系統（ISS）分級和腎功能分層分析後，各組硼替佐米誘導治療組CR+nCR率仍較高（P＜0.05）。進一步分析發現，硼替佐米組的中位PFS更長（35.9個月對28.6個月），3年PFS率也更高（50%對41.1%），相對危險度（HR）為0.75（95%CI：0.65~0.85，P＜0.0001）；數據整合後中位隨訪到期37個月，硼替佐米組3年OS率大幅提高（79.7%對74.7%），HR為0.81（P=0.0402，圖）；PFS和OS分析中各組HR結果與綜合後結果均相似。因此，研究推薦使用硼替佐米為基礎的誘導治療，其中螢光原位雜交技術（FISH）檢出具有高危染色體異常的患者受益更多，雖然由於高危患者持續復發，硼替佐米聯合治療能部分逆轉預後。

圖 薈萃分析顯示，以硼替佐米為基礎的誘導治療顯著改善
MM患者OS

       本屆會議對MM在短期內能否成為一種慢性疾病進行了專題討論。儘管硼替佐米治療有著已經被長期證實的療效，但治療中仍存在藥物不耐受和耐藥，傳統治療和其他新藥治療也有著不可克服的挑戰。因而，仍需新藥來實現短期內MM成為慢性疾病的目標。但目前仍缺少數據顯示第二代製劑可克服硼替佐米的耐藥性。近期單克隆抗體Daratumumab在二線方案治療失敗的骨髓瘤中的應用被美國食品與藥物管理局（FDA）快速通過，可能會顯著改善未來骨髓瘤的預後，尚需進一步研究證實。除了第二代蛋白酶抑制劑和第二代免疫調節劑外，針對MM治療的新型藥物還有抗CS1和抗CD38單克隆抗體、去乙醯基酶抑制劑、PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑和熱休克蛋白抑制劑等，大量臨床研究已經在陸續進行。

       本屆會議上，各位教授就MM的預後因子、高危和標危疾病的定義進行了介紹，並回顧了高危和標危疾病患者中適合或不適合骨髓移植者的不同一線治療手段，總結了高危骨髓瘤腎病患者和骨病患者的治療策略。來自法國的莫羅（Moreau）教授首先介紹了目前骨髓瘤的危險分層，除了普遍使用的ISS，多個研究組也在試圖尋找其他危險因子，他認為在MM中引入危險因素和預後因子除了能評估患者預後，快速識別出治療最初2年內由於疾病進展可能早期死亡的病例，也可能進一步指導治療。其研究結果發現疾病進展造成早期死亡的危險與高血清乳酸脫氫酶（LDH）水平、ISS3以及t（4；14）和（或）17p獨立相關。除此之外，如何利用基因表達譜（GEP）進行預後分層也成為討論熱點。對於高危型MM患者，推薦早期使用更積極大量的治療。

       目前，MM在發病時即伴中度腎損傷者有20%~30%，隨著病程進展，多達50%患者伴隨腎損害，使早期死亡風險增加。MM腎損傷的基本治療方法包括支持治療和減低單輕鏈在體內的積聚。研究發現，硼替佐米、沙利度胺及來那度胺的使用可有效恢復患者腎功能。其中，多項研究發現硼替佐米達到緩解時間更短（31天），聯合治療後OR和CR率更高，且患者耐受性與無腎病患者相似，降低了腎病相關感染率，無疑是腎病患者較佳的治療方案。VISTA臨床研究發現腎病MM患者中使用VMP方案較MP方案更有效，且更高比率逆轉腎功能損傷（44%對34%）。相似的是，MM患者中超過80%伴發骨疾病，除了二碳磷酸鹽化合物，研究發現硼替佐米可以通過降低RANKL水平，抑制DKK1的表達，有效抑制骨巨細胞分化和骨巨細胞活性，誘導骨母細胞分化並增加其活性，抑制骨重建；在復發/難治性MM中，研究發現硼替佐米具有骨合成代謝效果。VISTA臨床研究分組分析發現9個療程VMP治療後可出現骨癒合。而對冒煙型MM是否進行治療，目前沒有結論，仍需等待新藥進入市場。

       2013年國際骨髓瘤會議是今年亞太地區重要的MM國際會議，傳遞了有關MM的新理念，強化了MM的治療目標，優化了新藥治療策略，並提出MM可能不是我們一貫認為的單克隆疾病。儘管新藥二代蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑正在相繼研發和臨床試驗，在未來幾年內硼替佐米將繼續在MM治療中佔有重要地位，尤其是在亞太地區，因而進一步優化硼替佐米的治療策略仍是研究者需要探索的熱點問題。

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