第61屆美國血液學會（ASH）年會
2019年12月7-10日，第61屆美國血液學年會（ASH年會）在佛羅裡達州奧蘭多隆重召開。一年一度的ASH年會可謂是全球最全面的血液學領域國際盛會，是全球上百個國家的上萬名血液學專家獲悉領域最新進展、交流學習的盛大平臺。
治療多發性骨髓瘤的首個CD38單抗——達雷妥尤單抗用於皮下注射的研究一經出現就受到了廣泛關注，在本次ASH年會上也公布了多項進展。本次特邀中華醫學會血液學分會第十一屆委員會主任委員吳德沛教授對這些亮點進行點評，以下是詳細內容：
COLUMBA研究
隨訪更新：達雷妥尤單抗皮下注射治療多發性骨髓瘤，同等療效、更低IRR、更高滿意度[1]
COLUMBA研究是一項隨機、開放、非劣效的Ⅲ期試驗，評估了達雷妥尤單抗皮下注射（DARA SC）與達雷妥尤單抗靜脈注射（DARA IV）在復發難治多發性骨髓瘤（RRMM）患者（n=522）中的療效、藥代動力學和安全性，入選患者至少接受過3線及以上的治療（包括PI和IMiD），本次會議公布了該研究的進一步隨訪數據。
在中位隨訪13.8個月後，DARA SC組依然呈現出不劣於DARA IV組的療效（ORR：43.7% vs 39.4%），並且患者緩解深度隨著隨訪的時間延長而提高（圖1）。值得一提的是，在安全性方面DARA SC組的輸注相關反應（IRR）發生率明顯低於DARA IV組（中位隨訪時間7.5m時: 12.7%vs 34.5%），同時輸注時間明顯縮短，治療負擔進一步降低，患者滿意度更高。
圖1 隨訪時間延長，緩解深度提高
固定劑量達雷妥尤單抗皮下注射適用於多發性骨髓瘤患者，無需根據體重調整劑量[2][3]
本次大會上還公布了COLUMBA研究的亞組分析結果，重點評估了不同體重的患者在DARA SC和DARA IV後的藥代動力學數據，及其與臨床療效、安全性之間的關係。
研究對DARA SC組第3個療程第1天（C3D1）的預計谷濃度進行了單獨分析，評估協變量對於藥物暴露的影響。結果顯示所有協變量（包括年齡、性別、種族、肝腎功能狀態等）對於C3D1預計谷濃度均無臨床相關影響（均高於閾值濃度236μg/mL），各體重亞組結果一致[3]。
研究發現，在≤65kg患者中，DARA SC組的平均谷濃度比DARA IV組高60%，在>85kg患者中，DARA SC組的平均谷濃度比DARA IV組低12%，而在各個體重亞組中，DARA SC組與DARA IV組的ORR均無明顯差異，這說明達雷妥尤單抗暴露量（均達到閾值以上）與臨床緩解率無明顯相關性（圖2）[2]；暴露-反應分析也發現，DARA SC組中獲得疾病緩解的患者和未緩解的患者均有較高的C3D1谷濃度[3]。
同樣地，研究也未發現達雷妥尤單抗暴露量與安全性終點（嚴重不良反應、≥3級治療相關不良反應和中性粒細胞減少症）之間的相關性，如在較低體重（≤65kg）的患者中，DARA SC組相比DARA IV組顯示出更高的谷濃度，但兩組≥3級不良反應以及嚴重不良反應的發生率相似[2][3]。
圖2 在各個體重亞組中，達雷妥尤單抗暴露量與臨床緩解率無明顯相關性
綜上，COLUMBA研究結果顯示，DARA SC與DARA IV療效相似，在各個體重亞組人群中均有足夠的暴露且暴露量與療效、安全性終點之間均無相關性。上述結果表明固定劑量DARA SC適用於各個體重的RRMM患者，無需根據體重調整DARA SC的用藥劑量[2][3]。
PLEIADES研究
達雷妥尤單抗皮下注射聯合標準治療方案用於多發性骨髓瘤患者安全有效[4]
PLEIADES研究是一項開放性、多中心的Ⅱ期研究，評估了DARA SC聯合標準治療方案在多發性骨髓瘤患者中的療效和安全性。本次大會公布了更長隨訪後的最新結果（圖3）：
圖3 PLEIAEDS研究各組緩解率
DARA SC給藥中位時間均為5min，且各組的ORR、安全性與既往DARA IV聯合標準治療方案研究的結果相似，IRR發生率與COLUMBA研究中DARA SC單藥一致（8% vs 12.7%），顯著低於DARA IV。
本研究結果表明，DARA SC聯合方案與DARA IV聯合方案具有相似的療效和安全性，但IRR發生率顯著降低，給藥時間顯著縮短。
專家點評
達雷妥尤單抗是第一個獲批用於多發性骨髓瘤治療的單克隆抗體，其靜脈注射製劑單藥或聯合標準治療方案已廣泛應用於NDMM及RRMM患者。但目前達雷妥尤單抗較長的輸注時間可能會對患者的依從性會造成影響。達雷妥尤單抗皮下注射製劑僅需給藥5分鐘即可獲得與靜脈輸注同樣的療效，有效地解決了以上問題。本次ASH大會更新的COLUMBA研究及PLEIADES研究隨訪數據為達雷妥尤單抗皮下注射的長期療效和安全性再添有力佐證。
同時，COLUMBA研究的體重亞組分析顯示，使用1800mg DARA SC後，在各個體重亞組人群中觀察到的療效和安全性相似，且與總人群一致，因此使用達雷妥尤單抗皮下注射製劑無需根據體重調整劑量。相比靜脈注射製劑，皮下注射製劑在保證療效的前提下，除了帶來更低的IRR發生率、更高的患者滿意度以外，還將減輕醫務工作人員的負擔，提高臨床科室資源的利用率。非常期待達雷妥尤單抗皮下注射製劑早日為廣大多發性骨髓瘤患者帶來新的治療選擇。
點評嘉賓
吳德沛 教授
主任醫師 教授 博士生導師
蘇州大學附屬第一醫院血液科主任
蘇州大學附屬第一醫院大內科教研室主任
江蘇省血液研究所副所長蘇州大學造血幹細胞移植研究所所長
中華醫學會血液學分會第十一屆委員會主任委員
中國醫師協會血液科醫師分會副會長
全國政協委員
參考文獻：
[1] Randomized, Open-Label, Non-Inferiority, Phase 3 Study of Subcutaneous (SC) Versus Intravenous (IV) 達雷妥尤單抗 (DARA) Administration in Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma: Columba Update. Saad Z. Usmani, et al. 2019ASH: Oral and Poster Abstracts 1865.
[2] Randomized, Open-Label, Non-Inferiority, Phase 3 Study of Subcutaneous (SC) Versus Intravenous (IV) 達雷妥尤單抗 (DARA) Administration in Patients (Pts) with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Body Weight Subgroup Analysis of Columba. Maria-Victoria Mateos, et al. 2019ASH: Oral and Poster Abstracts 1906.
[3] 達雷妥尤單抗 (DARA) Subcutaneous (SC) Delivery in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Population Pharmacokinetics (PPK) and Exposure-Response (E-R) Analysis. Melody Luo, et al. 2019ASH: Oral and Poster Abstracts 3151.
[4] Subcutaneous 達雷妥尤單抗 Plus Standard Treatment Regimens in Patients with Multiple Myeloma across Lines of Therapy: Pleiades Study Update. Ajai Chari, et al.2019ASH: Oral and Poster Abstracts 3152.