為了獲取對NSCs狀態調節的新見解，作者通過GO分析並揭示了靜態細胞中與「炎症」相關類別的富集，甚至962個炎症GO子類別中有一半特定與qNSCs以及pNSCs相關，這些數據提示炎症在SEZ中可能發揮複雜作用。為此，作者首先對腹膜內注射革蘭氏陰性細菌產物脂多糖（LPS）的小鼠中不同SEZ種群特徵的許多基因表達進行定量檢測。與先前關於炎症對神經發生的負面影響的報導一致，許多基因發生下調。值得注意的是，NSC相關基因表達發生顯著地瞬時增加（Gfap，Prom1，Cdkn1a，Id1或Fgfr3），且儘管LPS處理的小鼠增殖的SEZ細胞比例降低，但仍能產生更多的初級神經球，提示炎症反應可能有助於NSCs的有效活化。
LPS處理可引起全身性炎症反應，且在上述GO分析中「TNF-α信號傳導」是qNSCs和aNSCs間表達差異最明顯的細胞因子途徑，因此，作者想知道TNF-α是否可能在調節靜止或激活平衡重發揮潛在作用？為此，作者決定首先通過監測在不同濃度的細胞因子存在下神經球的生長來測試TNF-α的作用，以及在不存在細胞因子的情況下進行繼代培養時這些神經球產生次級克隆的能力。TNF-α以濃度依賴性的方式刺激或抑制神經球的形成，但是當以任何濃度的TNF-α生長的神經球被解離並鋪在不含TNF-α的有絲分裂原中時，它們都會形成越來越大的次級球，這提示細胞因子可以促進自我更新分裂。
那麼，TNF-α是通過何種方式介導對NSCs的多效性作用呢？先前已報導TNF-α可以與兩個單程跨膜受體TNFR1（也稱為p55或TNFRSF1A）和TNFR2（也稱為p75或TNFRSF1B）相互作用【3】。TNF-α處理Tnfrsf1atm1Imx或Tnfrsf1btm1lmx突變小鼠的神經球的實驗表明，TNFR1的激活是細胞因子的細胞抑制作用的原因，而其對自我更新的影響只有在沒有TNFR2的情況下才能消除。與此結果一致的是，用特異性TNFR2激動劑抗體處理可增加對稱分裂和多能性，這些數據表明TNF-α通過TNFR2促進自我更新活化，並通過TNFR1促進細胞停滯。為了評估這些受體的功能相關性，作者用特異性激動劑處理了FACS分選的pNSCs和aNSCs。儘管TNFR2的刺激誘導了aNSCs形成的神經球的適度增加，但它卻使pNSCs產生的神經球的數量顯著增加了2.5到3倍。相反， TNFR1激動劑減少了pNSCs的活化，而對aNSCs沒有任何影響，這些數據提示pNSCs是TNF-α的潛在靶標。
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1, Rodgers,J.T., King, K.Y., Brett, J.O., Cromie, M.J., Charville, G.W., Maguire, K.K.,Brunson, C., Mastey, N., Liu, L., Tsai, C.R., et al. (2014). mTORC1 controlsthe adaptive transition of quiescent stem cells from G0 to G(Alert). Nature510, 393–396.
2, Banks, W.A.(2015). The blood-brain barrier in neuroimmunology: tales of separation andassimilation. Brain Behav. Immun. 44, 1–8.
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4, Kyritsis, N., Kizil, C., Zocher, S., Kroehne, V.,Kaslin, J., Freudenreich, D., Iltzsche, A., and Brand, M. (2012). Acuteinflammation initiates the regenerative response in the adult zebrafish brain.Science 338, 1353–1356.