RNA表觀遺傳學開創者何川:總想著賺錢太急功近利

【編者按】網易科技今年推出大型系列報導《科學家說》，專訪全球頂尖科學家，洞見趨勢，分享智慧。今天推出《科學家說》第19期，專訪芝加哥大學生物物理動態研究所主任, 北京大學合成與功能生物分子中心主任何川。

出品|科學家說欄目組 第19期

作者|溫泉

【他是誰】

何川，RNA表觀遺傳學開創者。早年畢業於中國科技大學，2000年獲麻省理工學院博士學位，2000到2002年在哈佛大學做博士後研究，2002年至今執教芝加哥大學化學系, 是芝加哥大學生物物理動態研究所主任, 北京大學合成與功能生物分子中心主任。

目前主要從事化學生物學、核酸化學和生物學、表觀遺傳學、分子生物學、生物無機化學、以及基因組學等方面研究。

【他的觀點】

1.科學研究中最難的，是找一個真正有意義的問題。

2.RNA表觀遺傳學「淘金熱」的說法有些急功近利。這個領域要真正做深、搞清楚機理，還需要5—10年。

3.新的增長點來自「交叉」。

【正文】

「如果你不做得很雜的話，有時候機會就錯失了。機會不是掉在你頭上的，是你去努力耕耘的。」RNA表觀遺傳學的開創者、未來科學大獎科學委員會委員、美國芝加哥大學教授何川，現在忙得一刻也停不下來。

2011年，何川開創的RNA表觀遺傳學刷新了人類對基因表達的認知。現在，何川和他的團隊正在探索RNA表觀遺傳背後的機理，以及如何把研究成果用在癌症治療、植物性能改善等諸多領域。

目前，這一領域的研究在飛速發展，甚至引發了科學的「淘金熱」。「在美國和歐洲，已經有三家公司在針對何川的研究組發現的酶研製新藥。」何川告訴網易科技，兩三年前他在歐洲的分子生物學大會上組織的討論還只有30—40人參加，今年再去歐洲的大學開會，會場的人數已經超過200人。

與眾不同的是，何川是在多個研究領域的不斷切換中找到這一具有開創性的研究課題的。這不同於許多成功故事中的「專注」。

找到真正有意義的問題

這其中的邏輯，何川向網易科技解釋：「我一直想找一個自己比較適合的領域，最重要的是能夠有長期的影響力。而這其中最難的是——找一個真正有意義的問題。」

「這不是一個年輕人很容易能做到的，這是一個非常難的問題。」何川告訴網易科技，為了找到這個問題，他的研究先後切換了幾個專業領域：化學生物學、核酸化學和生物學、遺傳學、分子生物學、生物無機化學、結構生物學、微生物學以及基因組學。

最後，他進入到表觀遺傳學。何川解釋：「因為我本身是做化學出身的，而且我做的主要是偏合成化學，所以我對化學分子的機理這方面是有優勢的。進入到生物學裡面做化學修飾對我來講很有優勢。」

另一方面，他補充解釋：「生命科學是一個動態的。這個動態很多時候是通過動態的化學修飾來調控的。所以在做這個的時候，我進入到表觀遺傳學，對我挺適合的。」

2011年，何川的團隊首次發現，在一種酶的作用下，RNA甲基化是可逆的，這表明，基於RNA的基因調控系統存在。

這一結論，顛覆了人類對基因表達的認知。分子生物學最核心的規則，即分子生物學中心法則認為，遺傳信息是從DNA傳遞到mRNA，再傳遞到蛋白質中的。因此，許多科學家認為mRNA只不過是一個傳遞者，將細胞核中編碼的遺傳信息送往細胞質中的蛋白質工廠。這也是很少有研究者關注mRNA修飾的原因之一。

「淘金熱」太急功近利

此後，這一領域的研究可謂「一發而不可收拾」。

現在，在頂級的學術刊物上，每周都有幾篇相關的論文發表。在百度上搜索，可以發現大量寫表觀遺傳學「淘金熱」集中在RNA領域的文章。

不過，何川認為「淘金熱」這個說法有些急功近利。他認為在這個新的領域中確實容易有很多新的發現，但是要真正做深、搞清楚機理，還需要5—10年。

現在，頂級學術刊物上的文章，大部分還在「描述」階段。何川告訴網易科技，看到的文章很多在講發現RNA甲基化在各個領域有重要作用，比如免疫學、比如造血細胞裡等等。

「我自己的實驗室是希望把一些基礎原則整理出來。這個東西到底是怎麼調控的，和接下來一系列在疾病裡面的發病機理。」何川告訴網易科技，同時他透露，其實在植物、農作物裡面，在北大已經有非常了不起的成果。

「我希望明年能夠發表出來。就是說在廣闊的領域裡頭到底是怎麼回事兒，它的普適的機理是怎麼回事兒。我覺得還需要時間。」他補充說。

此外，何川希望這個領域的研究能夠在實際中真正發揮作用，所以他的團隊還在幾個應用方向上進行探索。比如，他們希望能夠研究出治療癌症的小分子藥物，還希望能夠用相關原理調控植物的性能，如抗旱、防風沙、增產等。

創新點來自「交叉」

交叉領域一直是科研發展的熱點，因為不同學科的碰撞可以產生新的想法。

在生命科學領域，除何川之外，還有更多的科學家在交叉領域中取得了突破性的研究成果。哈佛大學化學與生物系終身教授謝曉亮，華裔生物物理學家，美國國家科學院院士莊小威都是典型代表。

讓何川很詫異的是，今年他參加的幾個國際會議，都看到中國大牛級的院士出現。「這完全不是他們的領域。他們非常的忙，去了那兒3-5天，就坐在底下開會。為什麼？因為他就想了解一個新的領域。」他告訴網易科技。

「這樣的事，我今年就碰見兩起。」何川表示，「我這說明大家意識到，新的增長點是通過『交叉』。不但是年輕人，連這麼功成名就的人也有這種意識。我覺得這個對國內的風氣影響非常好，國內生命科學的風氣越來越好了。」

以下為採訪實錄：（略經編輯）

網易科技：您在化學、生物學、微生物學、生物無機化學、分子生物學、結構生物學這些領域都有所研究，為什麼會涉及這麼多領域？

何川：很大的一個原因是因為我是化學出身的，PHD化學。博士後的時候，我想做得更交叉一點，我就做了生物化學。然後我開始做教授的時候、做助教的時候，我開始做化學，然後做結構生物學、做微生物學，最後做到表觀遺傳學，主要就是在分子生物學、細胞生物學。

我覺得對我來講，它可能是一個……就是今天我們一直在講的這件事兒，就是對我來講，不是很幸運的一個結果。我一直想找一個自己比較適合的領域，最重要的是能夠有很長的long lasting的impact，很長的影響力的。但是我就不是太幸運，我做了十多年，就一直在找這個領域。可能一直到2008年、2009年、2010年的時候才真正地覺得在這個領域，我應該一直接著做下去。

網易科技：回過頭來看，您怎麼看這段經歷？做科學研究會不會有人強調專注，認為只有這樣才能做出成就。你最初會不會有擔心？

何川：你這個問題問得非常好，這兩個是一個辯證的關係。但是你如果不專注的話，你沒法把這個科研做好的。但是今天下午我記得李凱老師也說過，其實做科研最重要的一個問題是找到一個真正有意義的問題，然後去做下去。但是你要去找到一個真正有意義的問題，這不是一個年輕人很容易能做到的，這是一個非常難的問題。找什麼問題值得你做，這是最難的。找到了，然後你做下去。這兩者，我想是結合的，不矛盾。

但是如果你做的問題沒有那麼大的意義的話，那你首先就……你的問題的層次，好比我想做一個阿里巴巴和我想做一個小區的網，這兩個的意義還是不一樣的。

何川：我想其實在商業界、其他界，可能也一樣。就是你要找到你的identity，你自己為什麼跟別人不一樣，你做的東西。如果你做的東西，別人也能做，或者你做的東西，別人也想到了，你就沒多大的……

網易科技：您主要的研究領域是「表觀遺傳學」，可否用通俗的語言為大家介紹一下？

何川：這個介紹背景可能要稍微長一點，首先得給各位介紹一下表觀遺傳學是什麼東西。這其實是一個很簡單的問題。就是現在我們每一個人都是從一個受精卵來的，但是我們大概有幾十萬億的細胞，200多種不同的細胞形態，鼻子、眼睛、肝、肺、腎，這些都不一樣。但是我們都是從一個受精卵來的，那就決定了我們基本上絕大多數的細胞，並不是所有的，絕大多數的細胞的DNA的編碼是一樣的。

一樣的DNA的編碼怎麼到最後發展成了完全不一樣的細胞形態呢？這個問題怎麼去解決？這個問題實際上就從受精卵開始向不同的器官細胞形態發育的過程中，它雖然DNA的序列沒有改變，但是在DNA上有大概幾千萬個化學修飾。把DNA包裹起來的組蛋白上也有各種各樣的化學修飾。這個化學修飾的改變很大程度上導致了細胞形態的不一樣。

現在在海外生命科學界挺注重的，現在大家想做的一件事兒就是，人體的每一個細胞到底有什麼不同。我們每一個細胞很大的一個不同當然是蛋白表達、RNA不一樣，雖然細胞的DNA的編碼是一樣的，但是它DNA上面的修飾和組蛋白修飾不一樣。這個不同導致了細胞個體性的不一樣和細胞之間的差異。表觀遺傳學在決定這個差異上有很大作用，是基因表達調控的一個重要方式。

在過去幾十年，在DNA上的表觀遺傳學，在組蛋白上的表觀遺傳學，做的人非常得多，可以說跟幹細胞，這兩個是在生物學裡面最有影響力的領域。我們提出來，就是除了DNA和蛋白質，信使RNA，叫mRNA。像今天施一公做的剪接，就是怎麼樣去從pre-mRNA到成熟的信使RNA中間的一個過程。

在信使RNA上，有大量的化學修飾。我們覺得這些化學修飾也決定了每個細胞的表型， 也調控基因表達。這是我們提出來的概念。這個概念一開始並沒有被接受，直到我們找到了第一個可逆的酶，就是信使RNA上一系列的甲基化可以被可逆。然後從這個概念提出來，和發現了這個酶之後，基本上就成長起來一個新的領域，就應該是在生物界裡面一個全新的領域。

我們現在發現這個領域基本上覆蓋了大家可以想到的生物界的方方面面，你是做腦科學也好，認知也好，做癌症也好，做幹細胞也好，做造血細胞也好，做Immunology，所有的這些，因為它是一個基本的對基因調控的機制。如果沒有這個機制的話，那基本上很多的幹細胞就沒法分化成成熟的細胞。

同時在最近幾年，接下來幾年，大家會發現很多的人類的疾病，像癌症，有一部分是因為信使RNA上可逆性的修飾紊亂了，導致癌症的。我說的可能比較專業一點。

網易科技：您最初是怎麼在更換很多研究領域的過程中找到這個領域的？

何川：因為我本身是做化學出身的，而且我做的可能主要是偏合成化學，所以我對化學分子的機理這方面是有優勢的。進入到生物學裡面做化學修飾對我來講很有優勢。而現在生命科學是動態的。這個動態很多時候是通過動態的化學修飾來調控的。所以我在做這個的時候，我進入到表觀遺傳學，我覺得對我挺適合的。

然後經過一兩年、兩三年的探索，和我的同事提出了RNA的表觀遺傳學。然後接下來就一發不可收拾了。

對。我們覺得我們基本上開闢了一個新的生物學的領域，這個領域還是很新。其實我才在歐洲開了兩個會，還去了一個研究所，有一個是在德國開的會。在兩到三年前，我們在歐洲的一個分子生物學大會上組織了一個session，那時候也就3、4十個人。這會去開這個會，就在一個大學裡開會，就有200多人。這個領域迅速地在膨脹，膨脹得非常快。

網易科技：當您剛剛接觸這個問題的時候，其實沒有得到很多的認可，有沒有想過要放棄？為什麼要堅持做？

何川：這個可能對做科研的年輕的科研工作者，其實……因為你進入到一個新的領域去提出一個新的概念，這事本身是一個挑戰，不被認可其實是正常的。如果你馬上就被認可了，那證明你做的事兒可能也就是大家可以想到的。我覺得這是一個好事兒。到現在還有一些很資深的人對這個概念不是很認可。這個是很正常的。

我覺得通過把這個領域推動起來，然後讓實驗來說明這些事情。頭兩三年，我們是2008年、2009年開始做的。第一篇真正，我覺得基本上奠定這個領域的文章是2011年發的。在2014年、2015年的時候，這個領域開始活躍了。2016年、2017年的時候，就像井噴式地爆發了。曉東老師說我最近在做風口上的領域。我說這就是從我開始的，我沒跳進去。

網易科技：這個領域現在被認為正在經歷「淘金熱」，您是怎麼看的？確實是這樣嗎？

何川：我覺得這個詞用得不是太好，有點急功近利。我覺得我們知道的還很少。因為大家突然間一下眼界開了，一個新的東西就很容易挖到東西。但是真正要做得深的話，我覺得可能還要有5-10年，真正去搞清楚是怎麼回事兒。

網易科技：目前這個領域的研究進展到什麼程度？

何川：我覺得現在大家在看這個領域，現在基本上在最高的科學雜誌上，基本上每幾周就有文章。這些研究非常有意義，但是它們基本上還是說，哦，我這個RNA甲基化在T cell，在免疫學裡面是有用的，我這個在造血細胞裡也是有用的。就是在不同的領域裡發現它有很重要的作用，如果沒有RNA甲基化， 造血細胞就造不了了，免疫細胞就沒法成熟了等等。還在一個description的階段。

我自己的實驗室是希望把一些基礎原則整理出來。這個東西到底是怎麼調控的，和接下來一系列在疾病裡面作用。其實在植物方向，我們在北大有非常了不起的結果，我希望明年能夠發表出來。就是說在廣闊的生命領域裡頭到底是怎麼回事兒，它的general的機理是怎麼回事兒。我覺得還需要時間。

網易科技：目前這個領域的應用，到了什麼程度？

何川：這個在美國跟歐洲已經有……雖然這個領域才5年，真正火起來2、3年，已經有一家，馬上還有兩家，已經三家製藥公司成立了，專門針對我們發現的這些酶來探索藥物。基本上投資都在幾千萬美元第一期這個level。如果工業界、投資界已經跳進來的話，到應用的時間會縮短。

我想大家已經基本認可了，RNA甲基化對人的健康是很重要的，對癌症是一個非常重要的方向。糖尿病也有在做，國內也有人在做。在癌症免疫上，我覺得也很有前景。然後在植物上的前景也非常大。再過一年，大家可以看見一些非常振奮的結果。

網易科技：這個領域未來的發展趨勢如何？

何川：我自己在做的是基礎的研究，我想搞清楚RNA表觀遺傳方面最基本的原理，它控制細胞的分化和成長到底是怎麼樣做到的。我們以為我們understand了，我們提出了一個原理，的確是有。現在很多發的文章都引用我們提出來的原理。但是我們後來發現還有更深一層的原理，我們需要去搞清楚。我做任何東西都希望有實際效應，這也是為什麼我馬上就開始做疾病了。我現在自己及合作做好幾種癌症，我也非常希望能有小分子藥物產生，至少來幫助癌症患者。第三點，我個人對植物方面非常看好。我主要在跟北京大學的賈桂芳（音）老師，她是以前在我實驗室做博士後的時候發現了第一個RNA甲基化的可逆酶的。她回到北大，然後我們一起合作，在植物上在做RNA甲基化。

我覺得如果我們能夠真正去調控植物的各方面的性質的話，這個意義還是非常大的。好比它如果能抗旱的話，我們是不是能在沙漠裡面做綠化，能不能防風沙啊，增產啊。我覺得方向還是蠻多的。

何川：這可能是我實驗室的一方面。我還做一些其他的。我在DNA的甲基化也可能算一個小權威吧。但是因為DNA的甲基化已經做了很多年了，我開玩笑，我是打工的，我是幫他們做的。但是我們最近也有自己新的東西，做的很新的哺乳動物裡面的新的甲基化。從2015年，施揚教授的實驗室，中科院的王大華實驗室和我的實驗室，我們三個實驗室同時發現了DNA甲基化的一個新的類型。

我也做很多的基因組學的方法。我相對做得比較雜。因為我覺得如果你不做得很雜的話，有時候機會就錯失了。機會不是掉在你頭上的，是你去make efforts得到的。

網易科技：對目前交叉學科產生大量創新的趨勢，您怎麼看？

何川：像今天Robin李彥宏說的，交叉科學其實一直是科研發展的一個熱點。交叉科學能夠通過交叉產生新的想法和思想的碰撞。其實你看像我們生命科學委員會裡面，有兩個人是做交叉的，一個是謝曉亮老師，一個是我。另外三位是比較正統的生命科學。我覺得這挺好的。在國內也好，在海外也好，交叉科學非常重要。

我很詫異的是，我今年在國外開了幾個會，看見了好幾個中國的生命科學院院士，大牛級的，這完全不是他們的領域。他們非常的忙。他去呆了3-5天，就坐在底下開會。為什麼？因為他想去了解一個新的領域。上個禮拜，我還碰見一個。那是我的領域，200多個人，他就認識兩個人，其中一個人還是我。

我說「你怎麼在這兒啊」？我覺得這是非常好的一件事。我今年就碰見兩起。我覺得就是一個趨勢。大家意識到新的增長點是通過交叉。不但是年輕人，連功成名就的也有這種意識。我覺得這個對國內的風氣非常好。國內生命科學的風氣越來越好。

本文來源：科學家說 責任編輯：郭浩_NT5629