從發病到耐藥,罹患肺癌該何去何從?

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不吸菸也會得肺癌，是因為正常人體內也有癌細胞？

肺癌的發病原因非常複雜，不僅僅是吸菸這一個因素能夠導致肺癌。

除了吸菸之外，還有一些日常生活中的因素也有可能導致肺癌。生活作息不規律、勞累過度都會使免疫力下降，或食用一些致癌物質，如醃製食品等，也有可能導致我們體內的一些慢性炎性環境或是突變的出現。

其實我們每個正常人每天也都有癌變的腫瘤細胞存在，只是我們機體的免疫系統更加強大，能夠及時識別和清除這些腫瘤細胞。所以一般情況下，我們在正常人體內檢測不到癌細胞，是因為這些細胞的數量低於我們能夠檢測到的水平。

但對於腫瘤患者，免疫力下降之後，他體內的腫瘤細胞就會發生免疫逃逸，之後其數量逐漸累積而導致癌症的發生。肺癌細胞數量增加後，還會進一步促進它的發展和轉移。此外，不良情緒、腸道微生物等等，這些因素也都有可能促進肺癌的發生。

同時，遺傳因素也非常重要，家族成員中有過肺癌患者，就有可能增加肺癌的發生率，即便家族成員罹患的是其他腫瘤，對於後代肺癌的發生也是會有非常直接的影響。

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咳嗽久治不愈，小心肺癌前兆！

肺癌確診最重要的檢查是CT和組織病理檢測，尤其是病理診斷，是確診肺癌的金標準。

篩查肺癌，首先要看患者的現病史、既往史，有沒有一些導致肺癌發生的相關因素，然後要查看患者的症狀和體徵是否有肺癌的表現。實際上，肺癌的一些症狀和體徵並不特別地區分於支氣管炎或肺結核，這些疾病表現出的症狀有許多相似之處，如咳嗽、咳痰、呼吸困難等等。

如何進行鑑別，最重要的還是做一些檢查和檢驗。在檢查當中最常見的是做肺部CT，肺部增強CT效果會更好，這是常規判斷病人是否患有肺癌最常用的方法。也有些醫院使用核磁共振的方法檢查，而超聲檢查對肺癌不是特別敏感，不作為首要推薦。

如果懷疑是否有全身其他部位的腫瘤轉移，還可以使用PET-CT來全身檢查是否有其他器官的轉移，也可以看肺部的異常到底是腫瘤還是炎症。所以在影像學檢查上，最推薦的檢查方式還是CT。

除了以上這些影像學的檢查以外，更重要的是做病理檢查，通過纖支鏡、穿刺得到的肺部組織樣本來做病理檢測和免疫組化檢測，才能夠判定是不是肺癌以及是哪一種類型的肺癌。因為肺癌的種類有很多，分為鱗癌、腺癌、小細胞癌等等，不同肺癌類型在臨床表現以及治療方案上都存在很大差異。

在難以獲取患者肺癌組織的情況下，或在影像學上看到的肺部異常區域非常小，不利於進行穿刺，甚至在做纖支鏡的時候也不容易獲得患者的組織樣本，那麼只能退而求其次，用肺泡灌洗液來觀察其中有沒有脫落的腫瘤細胞；或者檢測患者的外周血，看其中是否有循環腫瘤細胞或循環腫瘤DNA；其次，還可以在晨起咳出的痰液當中檢查是否有腫瘤細胞存在，這些也可以進行肺癌的確診。

另外，還有一些其他的檢驗方法，如肺癌的腫瘤標誌物檢測，包含CA199、CA724、CEA等有時也會明顯升高。這些腫瘤標誌物在一定程度上也能夠幫我們判定是否罹患腫瘤，以及我們在治療過程中，作為一個對治療效果的間接的評判指標。

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PET-CT這麼貴，是不是人人都需要做？

肺部CT檢查之後，就能夠初步判定他是否為晚期肺癌、是否發生轉移，不一定非要做PET-CT來篩查肺癌。

對於有些心理壓力和精神壓力比較大的患者，懷疑自己是晚期或發生了轉移，就可以按照他的需求做PET-CT檢查。如果患者出現疼痛，擔心發生骨轉移等問題，就需要進行相應的檢查，如骨頭疼痛可考慮做骨掃描，頭昏頭痛可考慮做頭顱的核磁共振，這些檢查都能夠幫助我們判斷患者是否發生腫瘤轉移。因為PET-CT的價格比較昂貴且需要自費，一般並非作為強制檢查項目。

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腫瘤小就是早期，有轉移就是晚期？肺癌如何分期？

肺癌分期要結合腫瘤大小、轉移部位和數量，綜合判定。

肺癌的分期在臨床上比較公認的還是TNM分期。其中，T指的是腫瘤的大小和範圍，N指的是淋巴結相關轉移，M指的是遠處轉移情況。根據T、N、M的具體分期，我們就能得出肺癌患者I-IV期的總分期。

最早期的患者可分為Ia和Ib期，Ia期的患者進行手術切除後進行隨訪，Ib期的患者手術過後還需要進行治療和隨訪，留意他是否在後期又發生了復發或轉移；如果是Ⅰ期Ⅱ期和IIIA期的患者，屬於早期肺癌患者，可以通過外科手術獲得有效的治療。IIIB期到IV期以非手術治療為主，包括化療、放療和靶向治療等。

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放化療、靶向免疫，肺癌患者應如何選擇？

肺癌需要根據患者的病理類型和總體情況進行綜合治療，才能夠達到最好的治療效果。

比如適合手術的早期患者，手術作為首選的治療方式，進行腫瘤切除後按時隨訪；病程到了中晚期的患者，如果有可手術指徵就考慮切除腫瘤，切除獲得的腫瘤組織樣本可以進行鑑定分型；不可切除或無手術指徵的患者，需要按情況進行化療、放療、靶向治療或免疫治療。

肺癌是一個肺部腫瘤的統稱，但細分的種類包括20多種，不同類型的肺癌對於化療藥物的敏感性是不一樣的，例如，肺腺癌患者，常用培美曲塞聯合奈達鉑的用藥方案，而肺鱗癌的患者則首選紫杉醇聯合鉑類化療，所以說不同類型的肺癌，對應的化療方案有很大區別。

21世紀以來，靶向治療的進展非常顯著，對於肺癌的治療是一個巨大的變革。肺癌當中有30%是鱗癌患者，有40%的腺癌患者，腺癌中又有大概40-50%會發生基因突變，所以一旦檢測為腺癌的患者，首先應做基因檢測。如果發現有基因突變，如EGFR突變，就推薦使用靶向治療，因為靶向藥物對於突變基因有著特異性的識別能力，它就能夠特異性地清除這些突變的腫瘤細胞，在臨床上確實實現了很好的控制效果。相對化療藥物而言，靶向藥的治療效果更好，而且它的副作用也要比化療小得多。

倘若患者沒有基因突變，並且化療方案療效也不明顯該怎麼辦呢？免疫治療在近年來取得了很多進展，使用PD-1抗體或PD-L1抗體來進行肺癌治療，可以有效地改善患者的生存時間和疾病的進展時間。哪些患者適合接受免疫治療，在臨床上有很多檢測的指標，比如腫瘤突變負荷（TMB）以及PD-L1的表達水平檢測，有些腺癌患者如果檢測到PD-L1表達水平＞50%，甚至可以推薦免疫單藥治療；此外，免疫聯合治療也能夠很好地使肺癌患者的生存期進步一延長，但聯合用藥帶來的不良反應也是需要考慮的。

還有一些患者可以採用抗血管生成藥物，如貝伐珠單抗來抑制血管內皮生長因子VEGF，從而抑制血管的新生。對新生血管進行幹預，是因為任何腫瘤的生長都需要獲得能量和營養，這些都得通過血管來提供，如果我們阻斷了腫瘤的血管供應，使血管正常化，就能讓腫瘤的營養供應減少，同時使一些化療藥物更容易通過這些正常化的血管進入到腫瘤當中，發揮更好的治療效果。所以抗血管聯合化療可增強肺癌治療效果。

此外，針對各種各樣的肺癌，還有很多其他的療法。比如放療對於一些鱗癌患者的效果也不錯；有些患者還可使用放療聯合靶向治療，或放療聯合化療的方法，都能起到1+1＞2的效果；另外還有中西醫結合的方式，使用中藥來進行治療和調理，也有一定的效果。

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肺癌耐藥=失去希望？耐藥之後怎麼辦？

及時評估、檢測藥物療效，根據耐藥機制的不同，合理選擇換藥方案。

不同的細胞耐藥機制非常不同，有的細胞耐藥是因為它對藥物的吸收減少，有的細胞耐藥是由於藥物吸收進入細胞後又通過細胞泵把藥物排出來，導致藥物在細胞內濃度過低，達不到殺死細胞的濃度。

耐藥分為原發耐藥和繼發耐藥，對於原發耐藥的患者，在治療4個周期以後如果發現藥物並不能控制患者的腫瘤大小，反而使腫瘤進一步超過25%的增長，就評估為PD（疾病進展），應嘗試更換其他的治療方案。

比如在化療時，使用五氟尿嘧啶進行幹預腫瘤核苷酸合成，如果發生了耐藥，就應選擇幹預其他的細胞信號通路，而不是一再地針對抗核苷酸代謝來用藥。患者在某個通路是耐藥的，換一個通路進行幹預，往往能夠起到增敏的作用。

比如靶向藥，如果是針對EGFR突變進行幹預，但患者的EGFR表達水平並不高或者降下來了，或出現其他位點的突變，就容易產生靶向藥耐藥；如果一代靶向藥出現耐藥，我們就考慮換用三代靶向藥來進行治療，它的原理就在於患者體內的基因突變發生了變化，在EGFR原來的突變基礎上出現了T790M位點突變。

還有免疫治療的耐受問題，有些患者的PD-L1表達水平非常低甚至於不表達，如果使用PD-L1抑制劑進行治療，效果往往比PD-L1表達水平＞50%以上的患者差得多。

對於原發的耐藥需要進行用藥方案的調整，對於繼發耐藥，可以在原方案的基礎上通過聯合其他治療的方式進行調整。比如聯合用藥，可以選擇抗血管聯合化療，或抗血管聯合靶向，或免疫治療聯合化療等等方式，來增強之前的療效或改善患者的耐受性。

李詠生 教授

重慶大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科主任、教研室主任，教授，博士生導師、主任醫師，美國哈佛醫學院博士後

國家中組部特聘專家，國家自然科學基金二審專家腫瘤組副組長，國家自然科學基金重點項目指南建議專家和評審委員，重慶市傑出青年科學基金獲得者，重慶市學術技術帶頭人，重慶英才-創新領軍人才，重慶市首批青年專家工作室領銜專家，重慶市高校創新研究群體負責人。

專注於脂質代謝與腫瘤免疫研究，擅長消化系統腫瘤、呼吸系統腫瘤、泌尿生殖系統腫瘤、淋巴瘤、骨與軟組織腫瘤等惡性腫瘤的精準診治，對分子靶向治療、腫瘤代謝和免疫治療、姑息治療、不良反應控制等方面有很深的造詣。

來源：肺癌康復圈

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