昆明動物所發現自發罹患帕金森病食蟹猴

帕金森病是典型的神經退行性疾病，主要影響65歲以上的老年人群（發病率接近2%）。帕金森病的核心症狀為運動障礙（運動遲緩、靜止性震顫、姿勢異常與肌強直），其經典病理改變包括中腦黑質多巴胺神經元的丟失以及磷酸化alpha-synuclein聚集形成的路易小體（Lewy bodies）與路易突起（Lewy neurites）。目前，缺乏有效治癒帕金森病的手段。

非人靈長類動物，尤其是舊大陸猴，因其大腦解剖結構和生理功能與人類高度相似性，被認為是模擬人類疾病的理想動物模型。猴子是否能自發罹患帕金森病，這一重要問題未能得到解決，而且它直接關係到如何利用猴子研究帕金森病的策略問題。如果猴子會罹患帕金森病，那麼，利用猴子作為生物醫學模型來研究帕金森病是可靠的，也表明帕金森病的發生機制在人類出現以前便已產生，它不是一個人類特有的疾病。通過建立帕金森病的猴模型，可以深入研究該病的發生機制；如果猴子不會罹患帕金森病，那麼，猴子就可能具有某種保護機制防禦帕金森病的發生，對這一機制的研究將為探索帕金森病的保護與治療策略提供關鍵信息。

中國科學院昆明動物研究所研究員胡新天團隊致力於尋找自發罹患帕金森病的非人靈長類動物，於2016年發現一例疑似自發罹患帕金森病的10歲雄性食蟹猴。研究表明，該猴的帕金森運動症狀較為典型，包括運動遲緩、姿勢異常與靜止性震顫等；藥理學治療的結果類似臨床帕金森病患者的表現；解剖學與組織病理學研究表明黑質多巴胺神經元大量丟失（~70%），伴隨胞內磷酸化alpha-synuclein的聚集（路易小體早期病理），以及黑質出現大量磷酸化alpha-synuclein沉積形成的路易突起，且黑質區域小膠質細胞與星形膠質細胞的增生與激活顯著。該猴腦脊液樣本中多巴胺的含量也顯著低於正常對照。因此，這隻10歲的雄性食蟹猴具備了幾乎所有帕金森病的經典表型，可以診斷為原發性帕金森病。胡新天團隊與昆明動物所宿兵團隊、姚永剛團隊合作完成後續對其病理發生機制的研究，基於1500多隻食蟹猴群體的11個帕金森病風險基因的測序結果表明，該猴的LRRK2與ATP13A2基因出現罕見的錯義突變，體外細胞功能驗證實驗表明上述LRRK2錯義突變很可能促進了帕金森病相關的病理發生過程。該研究首次證明，除了人類，猴子也會自發罹患帕金森病，其表型與發病機制與人類患者相似。同時，該研究也表明帕金森病的發生機制在人類出現以前就產生了，利用猴子建立帕金森病模型具有堅實的生物學基礎。

相關研究成果以A cynomolgus monkey with naturally occurring Parkinson's disease為題，發表在National Science Review上。該研究依託昆明動物所承擔建設的「模式動物表型與遺傳研究國家重大科技基礎設施（靈長類）」開展，該設施將對靈長類動物表型與遺傳型開展系統研究，連續、快速、精準、標準化、規模化和自動化地獲取信息與分析，客觀描述、深入解析生命現象變化中的表型與內在的遺傳關係，對生命科學與醫藥健康領域研究具有潛在的重要意義。李浩、蘇凌燕、楊立新、李敏、劉前進及李臻慧為論文共同第一作者，宿兵、姚永剛及胡新天為論文共同通訊作者。研究工作得到國家重點研發計劃、中科院戰略性先導科技專項（B類）、廣東省重點研發計劃、國家自然科學基金及雲南省基礎研究計劃等的支持。

自發罹患帕金森病的食蟹猴具備帕金森病核心表型及其可能的發病機制示意圖

來源： 昆明動物研究所