作者：劉莎
單位：保定市第一中心醫院東院重症醫學科
關鍵點
#目前，一些中心使用大劑量維生素C作為嚴重膿毒症和膿毒症休克的輔助治療。這可能會改善膿毒症的結局。
#大多數試驗認為維生素C作為膿毒症的主要終點是有效的，但不是安全的。然而，在這些試驗中沒有高度關注高劑量維生素C。
#高劑量維生素C的安全性被認為是僅在選定的癌症患者中的一個主要結果。比較維生素C在膿毒症和癌症患者中的應用劑量和持續時間，似乎是對膿毒症患者安全乾預。
#在使用大劑量維生素C期間應監測電解質、酸鹼狀況、腎功能、尿分析和血細胞計數。
#在服用大劑量維生素C之前、期間和之後充分的水化作用至關重要。適當的稀釋和給藥率也是重要的問題。
綜述目的
雖然維生素C本質上是一種無毒的維生素，但重要的是在臨床廣泛應用之前，要意識到大劑量使用的安全性。
最新研究發現
維生素C的輕微副作用已經被報導，其中許多在早期的研究中被報導。高劑量維生素C(高達1.5g/kg，靜脈注射每周3次，)對腎功能正常、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶活性正常的癌症患者是安全的。由於膿毒症患者使用維生素C的劑量和持續時間比癌症患者使用的劑量和持續時間要低和短，因此對於這些患者來說，維生素C的使用似乎是相對安全的。在正在進行的試驗中，高劑量維生素C被認為是安全的。
總結
關於高劑量維生素C的安全性的數據很少。在獲得更多數據之前，對血色素沉著症、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症、腎功能不全、腎結石、草酸尿和兒科患者使用高劑量維生素C時應謹慎。
介紹
現在維生素C（又稱L-抗壞血酸）在膿毒症治療中的作用正在演變。維生素C的大多數已知生物學功能都與其抗氧化性能有關。它能阻斷在膿毒症等不同應激狀態下形成的活性氧（ROS），並能損傷細胞蛋白質、脂類、DNA，損害線粒體功能。維生素C可防止中性粒細胞誘導的脂質氧化，增強其他循環抗氧化劑，如α生育酚和四氫生物蝶呤的功能。同時也是參與包括肉鹼合成，分泌兒茶酚胺，血管加壓素，皮質醇等多種酶促反應的輔助因子，並在膿毒症中作為應激激素髮揮作用。維生素C通過抑制核因子κB的激活來調節免疫系統的應答。核因子κB負責促炎細胞因子的產生。它增強白細胞的吞噬活性，降低巨噬細胞中的超氧化物生成。維生素C還可以抑制細菌生長。
ROS在預防膿毒症中起著重要作用，內皮損傷和通透性增加、低血壓、線粒體損傷是膿毒症患者多器官功能衰竭和死亡的重要因素。炎症反應、免疫麻痺和氧化應激是膿毒症治療的主要靶點。
幾十年來眾所周知，任何急性疾病都可能導致血漿和細胞水平的維生素C下降。這可能是由於攝入和吸收的減少、代謝的增加和再分布。雖然現在壞血病是一種非常罕見的併發症，約40%的ICU膿毒性休克患者血清維生素C水平低於11.3 umol/L（空腹抗壞血酸血漿濃度大於34 umol/L表示狀態良好）。無休克的膿毒症患者可能維生素C缺乏，其血清濃度低於23 umol/L。嚴重膿毒症患者中抗壞血酸水平不足90%。據報導，合併多器官衰竭的膿毒症患者血漿維生素C水平最低。由於血清中維生素C的測定不易獲得，且缺乏與急性疾病相似的症狀，這一點常常被忽視。維生素C的急性缺乏可能導致低血壓、炎症反應、毛細血管滲漏、微循環功能障礙、免疫力受損和器官衰竭。危重患者血清維生素C水平低與血管升壓素需求增加、腎損傷、多器官功能障礙和死亡率增加有關。
補充維生素C可能對膿毒症的結局有好處。在最近的一項薈萃分析中，維生素C提高了膿毒症的存活率。然而，還需要進一步的隨機臨床試驗來證明因果關係。
在解釋膿毒症患者血漿維生素C濃度之前，應考慮採樣和化驗技術的準確性。採樣不足和處理錯誤可能會影響結果。血漿維生素C濃度可能是全身維生素C狀況的合理反映。許多分析技術被用來測定血漿中的維生素C。最敏感和最有選擇性的方法是將HPLC與電化學檢測器相結合。這種技術成本高昂，只有在研究實驗室才能使用。採用普通紫外線檢測器的HPLC法成本較低，但不實用。選擇合適的流動相、專用的色譜柱、柱調節次數、將脫氫抗壞血酸還原為抗壞血酸測定維生素C的方法是分析的重點。
維生素C的安全性
在使用任何有效藥物預防或治療疾病之前，必須權衡安全性與有效性。當所討論的藥物是一種維生素時，很難將它的生理、藥理和毒性劑量區分開來。維生素C本質上是一種無毒的維生素。維生素被報導有輕度副作用，如酸中毒、草酸尿、腎結石、糖尿、腎小管損傷、胃腸道紊亂、過敏反應、凝血酶原和膽固醇紊亂、反跳性壞血病、維生素B12破壞、乏力和不孕。其中許多只是在早期研究或病例報告中報告，而在最近的對照試驗中沒有報告。重要的是，其中一些是由於實驗室錯誤造成的。據報導，靜脈注射維生素C後數小時內反覆出現不適感，第二天早上感到疲勞。
維生素C可以幹擾一些涉及氧化還原反應的實驗室測試，包括通過一個護理點血糖測量儀測量的血糖的虛假升高。維生素C可導致血清鈉、鉀、鈣和肌酐的虛假升高，並可導致血清氯化物、總膽紅素、尿酸、總膽固醇、甘油三酯、氨和乳酸的虛假下降。由於幹擾自動分析儀測量血清乳酸脫氫酶和轉氨酶的實驗室錯誤也有報導。它還可能導致糞便樣本的潛血檢測呈假陰性。
抗壞血酸是非常安全和無毒的，即使是口服10-100倍的建議飲食量。一般來說，對於腎功能正常且葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)活性充足的癌症患者，大劑量維生素C(高達1.5g/kg，每周三次，靜脈注射)的不良反應是輕微的。快速輸注或使用高滲溶液後，注射部位出現局部疼痛和刺痛等反應，可通過在輸注前、輸注中和輸注後充分水化和降低輸注速度來預防。大多數癌症患者耐受0.5g/min維生素C的輸注率。由於腫瘤細胞可能會吸收，因此不推薦葡萄糖溶液作為癌症患者維生素C的適當稀釋劑。
最近的大多數試驗檢驗了短期使用高劑量維生素C的安全性。在一個試驗中，長期使用高劑量維生素C（75-100g/次，一周兩次，持續1年）是安全的。由於膿毒症患者服用維生素C的劑量和持續時間低於癌症患者，因此對這一類人群來說似乎是相對安全的。關於維生素C的安全性需要牢記的主要問題如下。
腎結石
由於維生素C部分轉化為草酸，人們經常聲稱使用高劑量的維生素C會增加患草酸鈣腎結石的風險。腸道抗壞血酸轉運的限速性，使口服超過500 mg/d的劑量，不可能成比例地增加草酸腎病的風險。然而，靜脈注射維生素C可繞過限速屏障。草酸是維生素C氧化的最終產物。據報導，腎功能不全患者靜脈注射維生素C後出現草酸腎病。在腎功能正常的患者中，只有0.5%的劑量（靜脈注射1.5g/kg）在尿液樣本中被檢測為草酸。由於維生素C體外轉化為草酸的可能性，也有人認為高劑量抗壞血酸引起的高草酸尿可能主要是由於實驗室人工所致。即使尿液中草酸略有增加，它也可能是平衡的，因為維生素C與鈣結合，減少了它形成草酸鈣晶體的可能性。維生素C也會導致尿液pH值的小幅下降，從而促進草酸鈣的溶解。各種研究表明，維生素C既不增加也不降低腎結石的風險。
劑量和給藥時間通常決定維生素C誘導的草酸腎病。大多數草酸腎病的發作都是在基線腎功能不全的患者服用大劑量和長期服用維生素C後報告的。然而，一些腎功能正常的患者在短期服用維生素C後也會出現草酸腎病。此外，單次靜脈注射高劑量維生素C(2.5-45g)的患者發生腎功能衰竭也有記錄。最近報導了兩例服用大劑量維生素C後出現嚴重草酸腎病的病例。一個膿毒症病人，在2.5個月內接受了大約30g的維生素C，發展成了草酸腎病。即使在基線腎功能正常的患者中，這些報告也引起了人們對高劑量維生素C引起的嚴重和潛在不可逆腎損害的關注。
Marik和Hoper確信建議的每6h 1.5克的維生素C劑量是安全的。三名高基線血清草酸鹽水平的患者在施用維生素C後降低，這可能是由於炎症反應的減弱。焦磷酸硫胺是乙醛酸轉氨酶功能所需的一種重要輔酶，其催化乙醛酸分解為二氧化碳而不是草酸。因此，在Marik提出的聯合方案中加入硫胺素可能會預防草酸尿的發生。Lamarche等人認為強的松經驗性治療可能改善草酸腎病的預後。所有與抗壞血酸相關的草酸腎病患者均未接受類固醇治療。Marik提出的聯合應用氫化可的松可能通過減輕炎症而起到預防草酸腎病的作用。進一步的研究需要確定硫胺素和氫化可的松的預防作用。
葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症的溶血
由於急性疾病的嚴重程度、基礎疾病、伴隨的器官衰竭、發燒和藥物、膿毒症患者易於溶血。這需要進行徹底的藥物審查，以確定通常被認為是安全的物質，如維生素C。雖然與維生素C相關的溶血是劑量相關的，但這些患者的安全劑量尚未確定。文獻中報導了3-80g的劑量。由於基礎葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症個體存在風險，在使用大劑量維生素C之前，應檢測膿毒症患者的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶狀態。
氧化劑和促氧化劑的作用
維生素C不僅是一種抗氧化劑，而且由於它的抗氧化特性和自由基的增加，可能在高濃度的血清中表現出細胞毒性作用。細胞環境的氧化還原電位、金屬的存在和抗壞血酸的局部濃度可能決定維生素C的氧化或促氧化作用，這可能解釋了在富含金屬的惡性細胞中觀察到的高劑量維生素C的特異性促氧化活性。與維生素C有關的突變增加已被報導。然而，這一效應需要金屬離子的存在。應該注意的是，金屬離子被體內的結合蛋白所隔離，因此不能像在體外系統中那樣獲得。
值得注意的是，游離鐵在心肌和內皮細胞中是一種豐富的離子。因此，在缺血時，大量游離鐵離子可在血清中釋放，並使鐵結合能力飽和。這在膿毒症尤其是血色素沉著症患者中非常重要。
有人提出，在某些條件下，維生素C單獨或與N-乙醯半胱氨酸混合可作為助氧化劑(Fenton反應)。維生素C(12.5 mg/kg)和N-乙醯半胱氨酸(10 mg/kg)持續應用7天，在由離心運動引起的急性肌肉損傷後短暫增加組織損傷和氧化應激。
維生素C在膿毒症中的安全性
急性疾病的嚴重程度、基礎疾病和藥物使危重患者易受任何新幹預措施的不良影響。在嚴重膿毒症試驗的第1階段，大劑量(200 mg/kg)和高劑量(25 mg/kg)靜脈注射維生素C 4天，8名患者的兩個隊列中沒有發現明顯的副作用。Zabet等人報導14例膿毒症休克患者靜脈注射維生素C 100mg/kg/d後無抗壞血酸相關不良反應。然而，本研究排除了雙側輸尿管梗阻、慢性血液透析、鐵超載、草酸鹽結石形成、血色素沉著症和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏的患者。Kim等人在53例接受氫化可的松、抗壞血酸和硫胺素(HAT)治療的患者中未發現副作用。Marik等人報告了47例接受HAT治療的嚴重膿毒症和膿毒症休克患者無明顯副作用。在其他研究中未評估維生素C的副作用。
目前，已有25個臨床試驗在ClinicalTrials.gov註冊，以評估大劑量維生素C或HAT對成人膿毒症患者的療效。其中已經完成了4項試驗(NCT02455180、NCT01434121、NCT02734147和NCT02106975)，但尚未發表。一項試驗(NCT03335124)因登記不足而終止。與已發表的試驗一樣，維生素C的安全性並不是正在進行的試驗的主要結果。HYVAPP試驗正在評估HAT對膿毒症休克的療效。這項試驗(註冊為NCT03380507)將評估腎結石、低鉀血症、溶血、高熱和消化道出血的發生率作為次要結果。CITRIS-AH試驗(NCT03829683)正在評價維生素C對膿毒症和酒精性肝炎的療效。這項試驗考慮了尿液pH值和顯微鏡檢查。
結論
由於急性疾病的嚴重程度、基礎疾病、器官衰竭和藥物治療，膿毒症患者更容易受到任何新幹預措施的副作用的影響。關於大劑量維生素C在膿毒症中的安全性的數據很少。大多數證據來自其他人群。無嚴重的安全問題沒有報告，當然也不是膿毒症試驗的主要終點。在獲得更多數據之前，對於患有血色素沉著症、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏、腎功能不全、腎結石或草酸尿和兒科膿毒症患者，應謹慎使用高劑量維生素C。對於沒有這些問題的膿毒症患者來說，維生素C似乎是一種安全的幹預措施。對於所有可能接受大劑量維生素C治療的患者，應考慮充分的水化作用、適當的稀釋和緩慢的輸注速度。