ACS Macro Letters∣一氧化氮響應性聚多肽納米線

2021-01-20 呂華課題組

大家好,今天給大家分享一篇最近發表在ACS Macro Letters上的研究進展,題為:Nitric Oxide-Biosignal-Responsive Polypeptide Nanofilaments,文章的通訊作者是來自復旦大學的Qiang Yan教授。

近年來,聚多肽因其良好的生物相容性而成為構建納米藥物遞送系統的理想選擇。通過對聚多肽進行設計,使其能對細胞微環境做出響應,可以提高藥物遞送的準確性和靶向性,並減輕副作用。典型的細胞微環境內的刺激因子包括細胞內pH值、還原電勢等。除此之外,細胞微環境中的信號分子也是一類重要的生物刺激因子,同時也是各種疾病的主要指標以及多種生化過程的介導物。一氧化氮(NO)是一種明星分子,是一種常見的胞內信號分子,同時也是三種生物氣體傳遞素之一(其它兩種是H2S和CO)。NO負責調節重要的細胞活動,如神經系統控制和免疫反應,但NO在細胞中的過表達可導致嚴重的人類疾病,包括腫瘤、神經退行性疾病和心血管病,因而對於NO的水平進行監測具有重要意義。如圖1所示,在本文中,作者設計併合成了一類側鏈修飾有鄰苯二胺(OPA)的聚穀氨酸-聚乙二醇嵌段共聚物PEO-b-PEOPA,該兩親性聚合物能夠自組裝成一維絲狀納米結構。而其側鏈的OPA單元在NO的刺激下容易發生環化-消除反應,轉化為雙親性的聚穀氨酸-聚乙二醇嵌段共聚物 PEO-b-PGlu,進而導致自組裝結構的解散,表現出響應性。

1. 嵌段共聚物PEO-b-PEOPA在NO誘導下的成環-切除反應。


為了實現這一目的,作者首先結合N-羧基內酸酐(NCA)開環聚合和後修飾改性方法合成了側鏈具有OPA結構的嵌段聚合物PEO-b-PEOPA。接下來,如圖2所示,作者結合透射電子顯微鏡、原子力顯微鏡以及小角散射等多種方式確認了PEO-b-PEOPA水溶液中一維剛性超長納米線的穩定存在,並且準確測定了聚合物的臨界膠束濃度。

2. 嵌段共聚物PEO-b-PEOPA的自組裝結構。


在了解聚多肽的自組裝行為後,作者嘗試研究其對NO生物信號分子的響應性。具體來說,作者選擇了一種水溶性的1-羥基三嗪作為便利的NO供體。如圖3所示,將NO與PEO-b-PEOPA混合之後,能夠觀察到體系丁達爾效應的逐漸消失,初步顯示納米線組裝體的解散。隨後通過TEM表徵,作者進一步觀察到了納米線隨時間發生斷裂與解散。為了深入了解NO誘導納米絲斷裂的分子基礎,作者通過核磁共振氫譜研究了聚胺基酸的鏈結構轉變。作者發現添加NO (0-180分鐘)之後,歸屬於OPA芳香區質子信號逐漸減弱,最終完全消失,而產物為聚穀氨酸,兩者證明了消除反應的發生。

3. 嵌段共聚物PEO-b-PEOPA的NO響應性。


隨後,如圖4所示,作者展示了PEO-b-PEOPA對NO響應的靈敏性與特異性:即當濃度為4 μM,僅相當於0.2當量的NO就足以破壞掉納米線結構;而在同等條件下分別將PEO-b-PEOPA與NO以及其他細胞信號分子混合時,觀測結果顯示只有NO具有響應性。

4. 嵌段共聚物PEO-b-PEOPA對NO響應的靈敏性與特異性。


最後,如圖5所示,作者通過共聚焦雷射掃描顯微鏡(CLSM)證明了PEO-b-PEOPA組裝體能在細胞內NO的刺激下發生解散,釋放出包含在其中的螢光分子。同時也驗證了PEO-b-PEOPA具有很好的細胞相容性。

5. 嵌段共聚物PEO-b-PEOPA的細胞相容性以及細胞內對NO響應性。


綜上所述,作者首次報導了一種對氣體生物信號分子NO具有響應性的側鏈修飾OPA的嵌段聚多肽。從分子結構上講,該聚多肽的響應性來源於側鏈OPA與NO之間的特異性關環消除反應,因而對於NO的響應具有很高的選擇性。從自組裝層面講,在NO的觸發下聚多肽組裝形成的一維納米結構可以發生完全解離。結合聚多肽良好的生物相容性和高度的安全性,我們設想這種NO響應的聚多肽系統有潛力成為能夠實現細胞特異性傳遞和治療的智能納米載體,從而為發展精確的高分子納米遞送體系提供新的前景。



作者:XW 審校:WYY

DOI:10.1021/acsmacrolett.0c00004

Link:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsmacrolett.0c00004

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