作者 |百子灣吳彥祖
在阿斯利康與牛津大學合作研發的新冠疫苗令人震驚地突然中斷6天後，9月12日下午14時20分(英國夏令時)，阿斯利康在公司官網宣布：經過英國藥品和保健產品監管局(MHRA)安全確認，新冠疫苗AZD1222的臨床試驗已經在英國恢復。然而，其他國家的臨床試驗尚未恢復，阿斯利康將繼續與世界各地的衛生當局合作，在指導下適時恢復。(圖表1)
圖表1. 阿斯利康新冠疫苗AZD1222在全球的臨床試驗
來源：阿斯利康、clinicaltrials.gov、中康產業資本研究中心
9月6日，一位英國女士在臨床研究(COV002)中接種候選疫苗AZD1222後出現嚴重不良反應，隨後標準審查程序觸發所有全球試驗主動暫停接種，以便獨立委員會和國際監管機構審查安全性數據。英國的委員會在完成調查之後，向MHRA建議在英國恢復試驗是安全的。
阿斯利康在9月12日的官網聲明中表示：作為試驗的主辦方，阿斯利康和牛津大學不能進一步透露醫學信息。根據臨床試驗和監管標準，所有試驗研究者和參與者的相關信息將會被更新，並將在全球臨床試驗註冊中披露。隨著英國臨床試驗的恢復，阿斯利康CEO在媒體會上表示仍然可能達成預定目標，在年底之前提交臨床試驗數據，然後在年底或明年初獲得上市許可。世界衛生組織首席科學家斯瓦米納坦(Soumya Swaminathan)表示阿斯利康新冠疫苗暫停並未引起世衛組織的過度擔心，反而提醒了國際社會醫藥研發充滿波折。
新冠疫苗臨床暫停事件後的思考
在全國人民的共同努力下，中國在全球率先較好地控制了新冠疫情，進入了低發的「後疫情時代」。然而，國外的新冠疫情仍在肆虐，不但在歐美沒有顯著緩解，而且在拉美、印度、俄羅斯等更多的地區和國家愈演愈烈。根據世界衛生組織統計，截止2020年9月14日21時28分(北京時間)，全球新冠肺炎確診接近2900萬例，其中死亡超過92萬例。美國、印度、巴西和俄羅斯的新冠肺炎確認病例均超過了100萬例，分別約642萬、484萬、431萬和106萬。
圖表2. 全球新冠肺炎疫情(截止9月14日21時28分)
來源：世界衛生組織、中康產業資本研究中心
新冠病毒全球大流行導致全球經濟持續低迷，經濟基礎的困境又激化了各種社會、政治問題和矛盾。在這種背景下，儘快上市安全有效的新冠疫苗成為控制疫情、重啟全球經濟的關鍵，獲得了各國政府的關注。在9月4日晚的記者會上，美國總統川普表示：新冠疫苗在今年10月的某日即可上市。隨後，美國疾控中心(CDC)敦促全美各地衛生當局馬上制定疫苗配送計劃，最遲不得晚於10月1日。衛生專家如美國病毒學家福奇(Anthony Fauci)擔心美國FDA迫於政治壓力，在臨床試驗完全結束之前，特許某種疫苗上市。
由全球疫情和個別政府的表態可見，全球市場對於新冠疫苗需求迫切。在經濟利益和政治因素的共同作用下，為了搶先上市新冠疫苗，很可能會出現違背科學原則的行為。為了平息人們對於新冠疫苗政治化的擔憂，9家正在開發新冠疫苗的製藥公司籤訂了一份承諾，承諾維護科學過程的完整性，確保疫苗符合嚴格的審批標準。籤署承諾的9位CEO分別來自阿斯利康(AstraZeneca)、BioNTech、GSK、J &J、Merck、Moderna、Novavax、Pfizer和Sanofi。
雖然籤訂了承諾，但隨即阿斯利康新冠疫苗III期臨床暫停事件反映出透明度不夠的問題。阿斯利康沒有及時報導不良反應導致全球臨床試驗在9月6日暫停，直到9月8日被美國STAT網站曝光，才於9月9日在公司官網發布暫停試驗的聲明，而且一直沒有正式透露具體的不良反應。
輝瑞(Pfizer)的宣傳也存在著不實之嫌。輝瑞與合作的德國生物技術公司BioNTech在9月12日宣布II/III期臨床試驗(NCT04368728)將於下周招募完成30000名參與者，計劃再額外招募14000名參與者，以增加試驗人群的多樣性，包括低至16歲的青少年、HIV的慢性穩定感染者、HCV或HBV感染者。輝瑞CEO Albert Bourla多次聲稱將於10月底前明確BNT162 mRNA疫苗是否有效，這個時間與川普提出的上市時間不謀而合，但是在餘下的6周時間內完成額外招募並且獲得臨床數據是幾乎不可能的。(圖表3)
圖表3. Pfizer和BioNTech的新冠疫苗「光速」開發
來源：BioNTech官網、中康產業資本研究中心
全球新冠疫苗研發競賽的領先者
全球研發機構與製藥企業在以前所未有的速度，爭分奪秒開發新冠疫苗，以致這種過於激進的高速引發熱議。根據世界衛生組織9月9日發布的候選新冠疫苗研發全景，全球共有35款候選疫苗進入臨床階段。任何一款新冠疫苗如果能夠領先獲批上市，獲得先發優勢，那麼無疑將會對市場份額產生重大影響。另一方面，由於市場在初期的巨大需求，可能需要幾款獲批的新冠疫苗才能滿足。因此，美國默克(Merck & Co)等公司有意選擇了穩紮穩打的方式，在研發速度上沒有過於激進。
以下介紹幾款已經明確進入臨床III期試驗，即將觸及研發競賽終點的候選新冠疫苗。
Pfizer/BioNTech的BNT162b2
資助：美國19.5億美元；德國7.5億歐元
訂單：英國3000萬劑；日本1.2億劑；歐盟2億劑，另外1億劑選購；加拿大未透露
臨床I/II期：沒有嚴重副作用；抗體應答；T細胞應答
臨床III期：7月開始，在美國、阿根廷、巴西和德國招募30000名參與者
背景：Pfizer和BioNTech調查了4個候選mRNA疫苗，其中2個獲得美國FDA的快速通道資格。候選疫苗BNT162b2在7月底進入II/III期試驗。BioNTech同時與復星醫藥在中國開發此疫苗。疫苗可能定價在19.5美元/劑，預計今明兩年分別生產1億劑和13億劑。
最新進展：8月28日，兩家公司宣布本周招募超過11000名參與者。9月12日，再次宣布擴招14000名(見上文)。8月26日，復星醫藥宣布BNT162b1在中國I期試驗結果良好，BNT162b2已向國家藥監局提出臨床試驗申請，並溝通如何開展橋接試驗，實現橋接試驗與國外III期臨床同步完成。
Moderna的mRNA-1273
資助：美國9.59億美元用於研發
訂單：美國1億劑，15.25億美元
臨床I/II期：高劑量有一些嚴重副作用；迅速的抗體應答
臨床III期：7月27日開始，在美國招募30000例
背景：早期臨床數據顯示，注射疫苗的參與者比感染新冠病毒後的康復者有更多的抗體。公司與Lonza合作，自2021年開始每年可生產5-10億劑。對於小額訂單，每劑疫苗價格在32-37美元，對於美國一億大訂單提供折扣價15.25美元。
最新進展：8月28日，公司預計在9月完成臨床III期試驗入組，年底之前得出數據。新的I期中期數據顯示，在18-55、56-70和71+這3個年齡組中，100μg劑量的疫苗得分一致，並且在全部參與者中觀察到中和抗體滴度。
AstraZeneca的AZD-1222
資助：美國12億美元；CEPI和GAVI聯盟7.5億美元；英國6550萬英鎊；巴西1.27億美元；德國、法國、義大利和荷蘭7.5億歐元
訂單：印度血液研究所10億劑；歐洲IVA4億劑；日本洽談中
臨床I/II期：一些中度副作用；已對腺病毒暴露和僅注射單劑的參與者抗體響應較弱；T助細胞應答
臨床III期：7月開始，在巴西、英國、美國和南非招募50000例
背景：在早期測試中，疫苗誘導抗體和T細胞應答。公司預計製造20億劑，主要在明年生產，計劃廣泛無利潤銷售疫苗。
最新進展：9月6日，全球臨床試驗暫停。9月12日，英國臨床試驗恢復，其他國家的試驗等待中。
Sinopharma(國藥集團)的滅活疫苗
資助：中國國有
臨床I/II期：4月開始
臨床III期：7月開始，在阿拉伯聯合大公國阿布達比招募15000例參與者
背景：在臨床I/II期試驗中，使用武漢生物製品研究所生產的候選疫苗，相隔28天注射2級疫苗的全部患者都出現了免疫應答。公司預計疫苗年底獲批上市，每年最多可製造2億劑。
最新進展：一項I/II期試驗的中期分析表明，疫苗誘導免疫應答，參與者沒有經歷嚴重的副作用。多數接種疫苗的參與者發生了血清轉化，第一次和第二次接種間隔較長會導致更高的抗體應答。約15%的參與者報告了輕微的副作用，最常見的是注射部位疼痛和發熱。
Sinovac(科興生物)的CoronaVac
資助：在公司對該疫苗1.4億美元投資中，中國政府貢獻了一部分
臨床I/II期：無嚴重副作用；臨床I期顯示抗體應答
臨床III期：7月開始，在巴西招募9000例醫護人員
背景：在一項II期試驗中，600名健康參與者中有90%以上出現免疫應答。科興生物與巴西免疫生物學製造商Instituto Butantan在6月籤訂協議將臨床試驗推進至III期。雙方每年最多可製造1億劑。
最新進展：科興生物的滅活疫苗CoronaVac於7月份在中國被納入緊急使用方案，安排應用於一些醫療專業人員和邊檢人員。
CanSino(康希諾)的Ad5-nCoV
臨床I/II期：無嚴重副作用；引發抗體應答，但在老年人和已經暴露於腺病毒的人群中應答較弱；在全年齡人群中有T細胞應答
臨床III期：計劃在俄羅斯、巴西、智利和沙烏地阿拉伯招募40000例
背景：中國首個進入人體試驗的候選新冠疫苗。6月25日，中央軍委後勤保障部衛生局頒發軍隊特需藥品批件，批准中國軍科院與康希諾生物合作研發的腺病毒載體新冠疫苗在軍隊內部使用，有效期一年，但不得擴大接種範圍。
最新進展：9月3日，康希諾與俄羅斯生物製藥公司Petrovax在俄羅斯合作開始臨床III期試驗，預計入組40000名志願者。因為試驗用候選疫苗被加拿大海關扣留，康希諾放棄在加拿大開展臨床I/II期試驗。可能是兩國之間的政治緊張導致了這一問題。
Gamaleya Research Institute的Gam-COVID-Vac
資金：俄羅斯聯邦衛生部，俄羅斯直接投資基金，Sistema PJSF，總額不明
臨床I/II期：6月開始，測試候選疫苗Gam-COVID-Vac和凍幹劑型Gam-COVID-Vac Lyo，兩項試驗在俄羅斯均入組38名參與者
臨床III期：加馬列亞研究中心在8月開展相當於III期臨床試驗的試驗
背景：俄羅斯基於I/II期臨床試驗數據批准了這款腺病毒載體疫苗。俄羅斯總統普京在國家新聞媒體宣布其女兒已經接種新批准的疫苗。因為疫苗尚未完成III期臨床試驗，世界各國對於疫苗的安全有效性仍然存疑。
最新進展：9月4日，根據《柳葉刀》期刊發表的臨床I/II期試驗早期數據，疫苗在76名志願者中安全，並且在全部參與者中都檢測到了中和抗體。同時發現了T細胞應答，CD4+和CD8+T細胞都有增殖。
結 語
安全有效的新冠疫苗的上市速度，將最終決定這場造成近百萬人死亡、深刻影響人類歷史進程的大流行疫情何時能夠得到遏制。一方面我們希望新冠疫苗能夠儘快上市，另一方面現有的科技和研發模式又制約了研發速度。這個矛盾導致可能出現違背現有科學原則的風險。此外，對於新冠疫苗的研發推動了科技的發展，新疫苗技術和新疫苗企業的出現有可能會重塑全球疫苗市場。