來源：首席經濟學家論壇
作者：李湛
作者：李湛、劉亞洲（李湛為中國首席經濟學家論壇理事，中山證券有限責任公司首席經濟學家）
摘要
全球疫情持續爆發，新冠疫苗成為關鍵變量：當前距WHO確認全球新冠疫情大流行已經約6個月時間，各國的防控目標、防控策略以及執行效果均已非常明確、同時全球多數國家的現存病例均處於較高水平，再結合新冠病毒本身的傳染能力，我們認為，依靠人為的疫情防控措施已經無法扼制新冠疫情的持續蔓延與爆發，預防用疫苗和治療用藥物的開發可能是影響全球疫情進展的重要變量。
全球新冠疫苗的技術路徑與研發進展：按照使用的技術路徑，可將目前在研的新冠疫苗分為滅活疫苗、減毒疫苗、腺病毒載體疫苗、核酸疫苗以及重組蛋白疫苗五種類型，各類疫苗均有其優缺點。總體而言，處於臨床後期的疫苗以傳統的滅活疫苗、相對成熟的腺病毒載體疫苗和重組蛋白疫苗以及新穎的核酸疫苗為主，國內企業多開發成熟的滅活疫苗和腺病毒載體疫苗。
全球新冠疫苗研發如火如荼，已有約30餘款新冠疫苗進入臨床階段，其中近10款疫苗已經進入臨床開發後期，這些處於臨床中後期階段、且已經披露早期數據的新冠疫苗整體均呈現了較好的安全性和免疫原性特徵，我們對於臨床三期的結果整體持樂觀態度。
總結與展望：從早期臨床數據以及臨床前數據來看，多支疫苗已經初步顯示較好的保護效果和安全性，因此初步估計三期結果仍會比較樂觀；考慮到此前FDA以及CDE出臺的新冠疫苗研發指導原則對疫苗安全性和保護效力等提出的具體要求，再結合當前臨床試驗最新進展，我們預計國內外大概率均會有新冠疫苗在年內獲批上市。同時，疫苗研發過程中必然存在的不確定性因素也可能對上市時間甚至臨床結果造成較大影響。
產能與價格方面，預計年內新冠疫苗將逐步落地，儘管早期產能受限，但歐美發達國家憑藉訂單綁定將率先實現大規模接種，而新興國家則將在短期面臨疫苗短缺的困境；海外新冠疫苗的價格大致在6-40美元/療程，預計國內疫苗將主要以成本加成方式定價，價格不會太高。
樂觀預期下，歐美等發達經濟體將憑藉充裕的訂單率先於20年年底-21年上半年實現大規模接種並使疫情得到逐步控制，21年產能擴大後亞太、南美等地的發展中國家也將開始大規模接種，進而使全球疫情得到較好控制；中性預期下，歐美發達國家仍將率先於20年年底-21年上半年實現大規模接種，但是疫情並不能得到充分控制，後續仍需多次接種，發展中國家同樣面臨類似問題，全球疫情得到控制的時間會相應滯後；悲觀預期下，全球「有效新冠疫苗」供給不足，疫情將持續存在，直至疫苗或藥物研發再次出現較大突破。
一、全球疫情持續爆發，疫苗成為關鍵變量
年初以來，全球新冠肺炎疫情持續爆發。截至2020年9月5日，全球新冠疫情已累計確診超2700萬人、現存病例近700萬人，美國、巴西及印度等國累計確診病例均已超400萬人病例。目前全球新增確診仍在20-30萬例/天，美國、巴西、印度等主要國家疫情未見控制跡象，歐洲、南美等地多國又再次出現二次爆發，整體而言全球疫情複雜多變，長期持續。
當下距WHO確認全球新冠疫情大流行已經約6個月時間，各國的防控目標、防控策略以及執行效果均已非常明確、同時全球多數國家的現存病例均處於較高水平，再結合新冠病毒本身的傳染能力（綜合估計新冠R0值約2-3），我們認為，依靠人為的疫情防控措施已經無法扼制新冠疫情的持續蔓延與爆發，預防用疫苗和治療用藥物的開發可能是影響全球疫情進展的重要變量。
目前來看，新冠疫苗是全球人民控制新冠疫情持續爆發、實現「群體免疫」的共同且唯一的希望。
二、全球新冠疫苗研發進展
預防用疫苗是將病原微生物及其代謝產物經過人工滅活、減毒或基因工程等技術手段處理製成的用於預防傳染病的生物製品。從最早18世紀的牛痘天花疫苗，到21世紀的肺炎疫苗、HPV疫苗，目前人類已經開發了20多種預防各類疾病的疫苗，歷史也多次表明，接種疫苗是人類應對傳染性疾病的最有效的預防措施。也因此，新冠疫苗是現階段全球人民控制新冠疫情持續爆發、實現「群體免疫」的共同且唯一的希望。
2.1）新冠疫苗的主要技術路徑
截止目前，全球新冠疫苗研發如火如荼，估計已有30餘款新冠疫苗進入臨床，其中近10款疫苗已經進入臨床開發的後期。
按照疫苗所使用的的技術路徑，可將目前在研的新冠疫苗可以分為五種類型。
1）滅活疫苗
滅活疫苗是疫苗製備中最為成熟的技術之一，其主要原理是通過培養並滅活新冠病毒、進而以滅活病毒作為抗原刺激機體產生免疫應答。
滅活技術本身相對成熟、具備較好的安全性、此前也已有多種同技術路線的疫苗成功商業化，但是滅活疫苗的主要缺點是免疫原性較弱、持續時間較短，且生產過程比較複雜。
目前在研的新冠疫苗也有多支屬於滅活疫苗，其中進展最快的就是國內國藥中生下屬的兩支滅活疫苗和國內科興中維的滅活疫苗，前者已於6月就在阿聯等進入三期臨床試驗，後者也已於7月在巴西進入三期臨床試驗；此外，中國醫學科學院昆明所和印度Bharat Biotech的滅活疫苗目前也均處於臨床階段。
2）減毒疫苗
減毒疫苗也是疫苗製備中相對成熟的一條路線，其主要是將新冠病毒S蛋白搭載在改造後的腺病毒上感染機體並刺激應答。
儘管減毒疫苗技術成熟、較滅活疫苗也有更強的免疫原性，但是由於病毒仍存活性，安全性較弱，也因此其需要更長的研發周期以實現傳代減毒和篩選過程。
目前在研的新冠疫苗中較少屬於減毒疫苗路線，且尚無進入臨床階段的產品，處於臨床前階段的主要開發機構有土耳其的Acibadem集團、印度血清研究所等。
3）腺病毒載體疫苗
腺病毒載體疫苗屬於載體疫苗的一種，其主要原理是將抗原基因通過無害的微生物載入人體內，誘導機體的免疫系統做出免疫應答，常用用的重要載體有:慢病毒載體、腺病毒載體以及腺相關病毒載體等。
腺病毒載體疫苗技術整體也相對成熟，疫苗本身安全高效、且相對容易放大生產，但是由於腺病毒是一種常見病毒，因此在人群中必然存在預存免疫現象、進而一定程度上影響接種免疫效果。
目前在研的新冠疫苗有不少屬於腺病毒載體疫苗，其中進展最快的AZ/牛津大學以及康希諾生物/軍科院的疫苗均為腺病毒載體疫苗、分別已於9月和8月進入三期臨床，8月份已經在俄羅斯獲批上市的Gamaleya研究所的產品也屬於此技術路線。
4）核酸疫苗
核酸疫苗是目前最為前沿的疫苗研發技術之一，主要分為DNA疫苗和RNA疫苗，其通過將編碼S蛋白的基因（DNA或mRNA）直接注入人體，利用人體細胞表達合成S蛋白進而刺激應答。
相比傳統疫苗，核酸疫苗的優點在於開發速度快，製備簡單，且能夠較好地通過把基因改造實現同種異株交叉保護，且能夠持久免疫應答。但另一方面，目前全球還沒有成功商業化的核酸疫苗，因此技術的不確定性依然較大。此外，DNA疫苗還可能存在基因整合等倫理風險，RNA疫苗儘管不存在類似風險，但是其很容易被降解，所以對遞送技術的要求很高，預計生產難度更大、成本也更高。
目前全球進展最快的核酸疫苗是Moderna和BioNTech的mRNA疫苗，均已經於7-8月進入三期臨床試驗。此外，Curevac的RNA疫苗、Inovio的DNA疫苗等多個核酸疫苗均已處於臨床階段。
5）重組蛋白疫苗
重組蛋白疫苗是將病毒的目的抗原基因構建在表達載體上，並將已構建的表達蛋白載體轉化到細菌、酵母等細胞中，在一定的誘導條件下表達出抗原蛋白後純化得到的疫苗，也是一種較為新穎的疫苗開發技術。
重組蛋白疫苗的優勢在於技術相對核酸疫苗比較成熟，安全性較高，生產環境要求相比滅活病毒更低所以產能容易放大，缺點在於重組蛋白的研發對於表達系統要求加高，此外在生產過程中需要添加合適的佐劑以保證抗原的免疫性。
目前全球新冠疫苗開發中不乏重組蛋白路線，其中進展較快的有國外的Novarax、國內的智飛生物/中科院微生物所等，均已經進入臨床二期研究。
2.2）代表疫苗品種的臨床進展
截至9月初，全球共有10支新冠疫苗進入臨床三期試驗（含尚未正式進入三期的Inovio的DNA疫苗以及已經獲批註冊使用的俄羅斯Gameleya研究所的腺病毒載體疫苗），其中進展較快的有滅活疫苗、mRNA疫苗以及腺病毒載體疫苗等。以下我們對部分處於臨床後期的代表產品進行逐一解讀。
1）阿斯利康/牛津大學的腺病毒載體疫苗
牛津大學與阿斯利康聯合研發的ChAd0x1-S腺病毒載體疫苗是全球最早進入三期臨床試驗的新冠疫苗之一，其已於6月開始相繼在英國、巴西、南非、日本、美國等全球多個國家進行三期臨床研究。
截至9月初，該疫苗開展了兩項三期研究。第一項研究始於6月11日，招募2000名18-55歲成人、1:1隨機分組，研究主要終點為12個月內的新冠病毒確診情況。2000名志願者在接種疫苗後28天將進行中和抗體檢測，並於第28天、90天、182天和364天進行隨訪；第二項研究始於8月17日，正在招募3萬名18歲以上成人進行試驗，研究主要終點為疫苗預防新冠的療效、與安慰劑對比的安全性和耐受應等，預期該項研究將於20年12月完成主要研究，22年10月完成所有研究。
公司此前已經發表一期/二期臨床的初步數據，試驗表明ChAd0x1-S整體具有較好的安全性和有效性：不良反應主要為中輕度、無嚴重不良事件，同時疫苗能夠誘導機體產生S蛋白特異抗體及抑制新冠病毒活性的中和抗體，抗體水平與恢復期患者相當，除體液免疫，疫苗也誘導發生了細胞免疫。
此外，公司表示已於歐洲多國籤訂疫苗，並預計將於20年Q4向FDA遞交上市申請， 21年可向全球供應20億劑。
2）Moderna的mRNA疫苗
Moderna開發的mRNA-1273是全球最早進入三期臨床試驗的mRNA新冠疫苗之一，其已於7月進入三期臨床研究，並預計2022年10月完成全部研究。
該研究於8月17日正式啟動，擬招募3萬名18歲以上成人進行試驗，研究主要終點為出現新冠病例、不良事件導致退出等，預期該項研究22年10月完成。
公司此前已經發表一期臨床的初步數據，試驗表明mRNA-1273整體具有較好的安全耐受性和免疫原性：無嚴重不良反應，疫苗具有較好的安全耐受性，所有受試者在首次接種15天後發生學情轉化，43天後抗體水平與恢復期患者相當。
3）國藥中生的滅活疫苗
國藥武漢和國藥北京的兩款滅活疫苗是全球最先進入臨床的新冠疫苗，均已於6月在阿聯等國進行三期臨床研究。
截至目前，該研究已在阿聯招募15000名受試者，研究主要終點有接種2針後 14天的疫苗保護功效、不良事件/反應發生情況、首次接種到全面完成12個月內的血清抗體增長率及抗體水平等。
從公司此前披露的早期研究數據來看，滅活疫苗具有較好的安全性和有效性，按照0、28天程序接種2針後的中和抗體陽轉率為100％。我們預計國藥中生旗下的滅活疫苗有望在年內遞交上市申請，但由於滅活疫苗的生產過程相對複雜，年內產能可能約2億支左右。
4）康希諾生物/軍科院的腺病毒載體疫苗
康希諾生物/軍科院聯合研發的Ad5-nCoV疫苗是國內最早進入三期臨床試驗的腺病毒載體疫苗，其已於9月開始在巴西等國進行三期臨床研究，預計21年12月完成主要研究。
預計該研究將招募4萬名受試者，1:1隨機雙盲分組，研究的主要終點為接種疫苗後12個月內的新冠肺炎發生率以及不良事件的發生率。
根據公司此前已經發表的一期/二期臨床初步數據，Ad5-nCoV疫苗能夠產生顯著的免疫應答，不良反應發生率較低：接種14天或28天內，三級不良反應發生率約1％，且主要為自限性的發熱，同時疫苗能夠誘導機體產生中和抗體（但對於預存免疫的受試者而言抗體相應較弱）、80-90％的受試者均產生了T細胞相應。
總之，目前處於臨床中後期階段、已經披露早期數據的新冠疫苗整體均呈現了較好的安全性和免疫原性特徵，我們對於臨床三期的結果持樂觀態度，但並不能從一二期數據較好而直接外推三期臨床試驗的保護率、安全性等符合預期，因此客觀而言，疫苗研發確實仍然存在一定不確定性。
三、總結與展望
3.1）上市概率與時間節點
從早期臨床數據而言，多支疫苗的臨床一/二期數據已經初步顯示較好的保護效果和安全性，因此初步預計三期結果仍會比較樂觀；
從此前FDA以及CDE出臺的新冠疫苗研發指導原則中提出的安全性和保護效力等要求來看，只要三期臨床數據沒有出現諸如ADE等嚴重不良反應事件、保護效力超過50％，則在全球疫情持續爆發背景下，國內外大概率均會有新冠疫苗獲批上市。
此前上海公共衛生中心專家曾表示新冠存在ADE效應，但目前仍未有公開發表的論文、數據陳述。考慮到目前所有臨床試驗的疫苗均尚未出現ADE現象（高福院士近日回應），我們認為ADE效應的風險目前還只是理論層面，新冠疫苗獲批依然是大概率事件。
如前文所述，目前全球研發進展最快的新冠疫苗有阿斯利康/牛津大學的腺病毒載體疫苗、輝瑞/BioNTech的mRNA疫苗、Moderna的mRNA疫苗、國內國藥中生的滅活疫苗、科興中維的滅活疫苗以及康希諾生物的腺病毒載體疫苗等。從各公司公告、相關採訪等來看，預計今年四季度將會有其中多款疫苗公布初步三期臨床數據、遞交上市申請並獲批准。
但與此同時，疫苗研發過程必然存在一定不確定性，可能會對其上市與否以及上市時間造成較大影響。近日阿斯利康的腺病毒載體疫苗因三期臨床試驗過程中一名受試者出現脊髓炎症疾病而暫停（現該受試者已出院），儘管數萬人的臨床試驗出現不良事件屬於正常現象，也沒有證據表明該不良反應與疫苗注射有關，但目前臨床試驗確實被迫延期，研發進度和上市時間預期可能也會有所調整。
3.2）產能與價格
根據蓋茨基金會的測算，全球至少需要100億劑疫苗才能實現群體免疫，遠超目前全球疫苗的年產能，新冠疫苗的產能則更低。
因此即使年內疫苗獲批，產能仍然會是較大接種限制。我們預計年內全球總產能最多只有10億劑級，對應保護人群僅約5億人。考慮到核酸疫苗等技術路線的產能更容易放大，預計21年全球產能有望迅速放大至數十億劑。
另一方面，儘管短期來看全球的疫苗產能嚴重不足，但是主要發達國家的儲備相對更為及時充分。從美國、英國等歐美發達國家的預購情況來看，主要發達國家均已累計與疫苗企業籤訂1-10億劑不等的訂單，預計其訂單覆蓋人群佔比均在50％以上；而發展中國家的產能則明顯不足，目前也少有發展中國家與疫苗企業籤訂集中採購協議。
價格方面，根據前述AZ、輝瑞/BioNTech、強生等多個海外疫苗企業已收到的新冠疫苗預購訂單，目前海外新冠疫苗價格約6-40美元不等（1-2針），其中核酸疫苗和重組蛋白疫苗價格較高，腺病毒載體疫苗價格較低。國內方面，衛健委專家等多次發言表示，預計國內疫苗將採取成本加成定價策略，我們認為，參考09年甲流疫苗約20元/針的定價，預計國內疫苗價格不會太高。
3.3）疫情防控展望
預計年底新冠疫苗逐步落地後，儘管早期產能受限，但歐美發達國家仍將憑藉訂單綁定率先實現大規模接種，而新興國家則將在短期面臨疫苗短缺的困境，同時全球大規模接種後的疫情防控效果還取決於疫苗的保護效力以及病毒本身的變異性等。
樂觀預期下，假設1）年底開始多個臨床後期疫苗陸續成功上市且保護時間足夠長，2）後續病毒變異幅度不大，當前疫苗保護效力不會消失或減弱；那麼按照臨床方案1-2針的劑量接種後都能獲得較好免疫，疫情進展僅取決於疫苗產能投放速度。預計歐美等發達經濟體將憑藉充裕的訂單率先於20年年底-21年上半年實現大規模接種並使疫情得到逐步控制；而由於臨床試驗的陸續成功、核酸疫苗等新產能的快速擴大，21年年內全球總產能有望達到數十億乃至上百億劑，亞太、南美等地的發展中國家也將開始大規模接種，進而使全球疫情得到較好控制。
中性預期下，假設1）年底開始部分疫苗成功上市，但保護效力一般，2）病毒出現較大變異但憑藉核酸疫苗的技術優勢能較快應對；那麼按照臨床方案接種後的免疫效果相對較差，疫情進展一方面取決於產能投放，另一方面還要看後續梯隊疫苗的開發速度。預計歐美發達國家仍將率先於20年年底-21年上半年實現大規模接種，但是疫情並不能得到充分控制，後續仍需多次接種；發展中國家同樣面臨類似問題，全球疫情得到控制的時間會相應滯後。
悲觀預期下，假設新冠病毒出現很大變異但傳染性和致病性卻並未降低，或者部分疫苗因安全性、有效性等不及預期而無法上市，這會導致全球的「有效新冠疫苗」供給很低，全球疫情仍將持續存在，直至疫苗或藥物研發再次出現較大突破才能做出比較穩妥的預測。