從劑型角度看哮喘-慢阻肺COPD藥物投資機會

前言

上期為大家從原料藥API的角度分享了哮喘/慢阻肺COPD藥物盤點（行業研究 | 呼吸類藥物及哮喘-慢阻肺COPD企業產品盤點），今天將從劑型的角度為大家分享呼吸哮喘-慢阻肺COPD藥物投資機會。

一

市場持續擴容，行業競爭白熱化

上期文章提到，因為吸菸等綜合因素影響，慢阻肺COPD已經成為中老年人的常見慢性病，但就診率及用藥率低。2015年中國20歲及以上人群哮喘患病率為4.2%，哮喘患者總人數超過4,570萬。在20歲及以上哮喘患者中，超過70%從未被醫生診斷，僅5.6%接受了基本ICS 治療【1】。而2020年5月，全國政協十三屆三次會上，全國政協常委、中國工程院副院長、中國醫學科學院院長王辰的提案之一是將慢性阻塞性肺疾病納入國家基本公共衛生服務項目【2】。

▲圖1：王辰院士

資料來源：公開資料

一邊是哮喘/慢阻肺治療觀念的普及和持續擴容的巨大市場，另一邊是阿斯利康等老牌企業的穩佔市場，正大天晴、健康元藥業等仿製藥企的快速入局，同時諸如長風藥業、谷森醫藥等新型藥企的破局者，行業競爭呈現白熱化。

那目前上市的藥物中哪些劑型市場保有量最大？哪些劑型仿製存在困難？霧化吸入與粉霧劑、氣霧劑、軟霧劑的區別優勢是什麼？本文將為大家分享。

二

呼吸藥物劑型多，吸入製劑成熱門

1、中國藥典共記錄38類製劑，吸入製劑首次載入

在最新的2015年版《中國藥典》第四部中，藥物的劑型一共包含38類藥物劑型，其中西醫分類29類，中醫分類9類。

▲圖2：中國藥典藥劑分類

資料來源：中國藥典2015版第四部

值得一提的是，2015版藥典的更新，吸入製劑第一次單獨分類載入藥典。

2、呼吸類藥物劑型分類眾多

在所有的呼吸藥物中，根據不同的適應症有不同的藥物。如上呼吸道感染治療藥物的鎮咳親熱解毒的膠囊、片劑、糖漿等，過敏性鼻炎藥物諸如噴霧劑型，而對於哮喘/慢阻肺COPD，藥物需要到達肺部，因此藥物的劑型為吸入製劑。而0111類吸入製劑又分為結合霧化器使用的吸入混懸液、吸入粉劑，以及自帶裝置的吸入粉霧劑、吸入氣霧劑。

▲圖3：呼吸類疾病常見劑型

資料來源：美柏醫健

三

吸入製劑分類及研發難點

1、吸入製劑定義

吸入製劑係指原料藥物溶解或分散於合適介質中，以蒸氣或氣溶膠形式遞送至肺部發揮局部或全身作用的液體或固體製劑。根據製劑類型，處方中可能含有拋射劑、共溶劑、稀釋劑、抑菌劑、助溶劑和穩定劑等,所用輔料應不影響呼吸道黏膜或纖毛的功能。0111類吸入製劑包括霧化吸入製劑（供霧化器用的液體製劑和可轉變成蒸氣的製劑）、吸入氣霧劑、吸入粉霧劑【3】，而0112類噴霧劑的吸入噴霧劑（軟霧劑），是目前技術壁壘最高的吸入製劑類型，也備受關注，軟霧吸入藥物思合華能倍樂（能倍樂噻託溴銨噴霧劑）即按照吸入噴霧獲批。

▲圖4：NMPA獲批吸入類藥物劑型分類

資料來源:NMPA【4】, 美柏醫健

2、吸入製劑分類及優缺點

吸入製劑是治療呼吸道疾病的金標準藥物，但該類劑型的開發屬於技術門檻高，生產工藝非常複雜的高端製劑，全球致力於這類劑型開發的企業也為數不多。

（1）霧化吸入（Nebulizer）

此類劑型需結合霧化器使用，包含霧化後產生的是氣溶膠及蒸氣兩類。

氣溶膠：霧化器用的液體製劑係指通過連續或定量霧化器產生供吸入用氣溶膠的溶液、混懸液和乳液。

蒸氣：可轉變成蒸氣的製劑係指可轉變成蒸氣的溶液、混懸液或固體製劑。通常將其加入到熱水中，產生供吸入用的蒸氣。

代表藥物：普米克令舒（吸入用布地奈德混懸液）

使用方法：治療小兒咳嗽的霧化藥，普米克令舒的使用方法（視頻）https://www.iqiyi.com/v_19rxm8r7vc.html

（2）吸入粉霧劑（Dry Powder Inhalers, DPI）

吸入粉霧劑係指固體微粉化原料藥物單獨或與合適載體混合後，以膠囊、泡囊或多劑量貯庫形式，採用特製的乾粉吸入裝置，由患者吸入霧化藥物至肺部的製劑。

代表藥物：舒利迭（沙美特羅替卡松粉吸入劑）

使用方法：如何使用沙美特羅替卡松粉吸入劑（視頻）

https://v.qq.com/x/page/o07023o98x2.html

乾粉吸入劑的配套裝置又可以分為三種類型，分別為膠囊型、泡囊型以及儲庫型，其裝置示意圖如下：

▲圖5：乾粉吸入製劑裝置圖

來源：海邦灃華

（3）吸入氣霧劑（metered dose inhalers，MDI）

吸入氣霧劑係指含藥溶液、混懸液或乳液，與合適拋射劑或液化混合拋射劑共同裝封於具有定量閥門系統和一定壓力的耐壓容器中，使用時藉助拋射劑的壓力，將內容物呈霧狀物噴出，用於肺部吸入的製劑。可添加共溶劑、增溶劑和穩定劑。

代表藥物：倍擇瑞令暢（布地奈德/格隆溴銨/富馬酸福莫特羅，布地格福吸入氣霧劑）

使用方法：倍擇瑞令暢吸入裝置使用方法教學（視頻）

https://www.bilibili.com/video/BV1kg4y1v7Pu/?spm_id_from=333.788.videocard.0

（4）吸入軟霧劑（Soft Mist Inhaler, SMI）

軟霧吸入劑是一種獨特的吸入製劑。相較於傳統吸入劑，軟霧吸入裝置對患者吸氣流速的要求降低，同時劑量精準穩定，給藥時間長。

代表藥物：思力華能倍樂（噻託溴銨粉吸入劑；能倍樂噻託溴銨噴霧劑）

使用方法：能倍樂使用視頻（視頻）

https://haokan.baidu.com/v?vid=17427932334441029114&pd=bjh&fr=bjhauthor&type=video

軟霧劑實現以上三大優勢，其技術原理如下：

壓縮彈簧為驅動力的主動氣霧釋放：以旋轉底座壓縮彈簧所產生的機械能為動力提供形成和釋放藥物氣溶膠所需能量，降低對患者吸氣流速的要求；

毛細管精準定量：每次使用時毛細管從藥筒中吸取15 μl藥液，藥量精準，劑量穩定且降低了對形成氣溶膠所需能量的要求；

裝置中的Uniblock結構發揮了毛細管作用和液流對撞作用，釋放出霧滴微細，運行速度慢（0.8 m/s）、持續時間長（近1.5 s）的氣溶膠，從而提高藥物的可吸入時間和藥物在肺部的沉積率（51.62%）。

（5）小結

霧化吸入劑是最早的劑型，因其使用簡單，無需配合吸入，目前市場佔有率最高，阿斯利康的令舒佔據主要市場。而縱觀國際市場，市場佔有率最高的卻是吸入粉霧劑，主要原因在於其便於攜帶，同時發達國家患者意識高使用便攜的產品，中國患者常在出現正常就醫時直接使用霧化裝置。吸入氣霧劑是最新產品常用的劑型，如阿斯利康今年剛上市的倍擇瑞令暢（2020年1月11日在中國正式上市），百沃平令暢（2020年9月11日在中國正式上市），均使用的是令暢的氣霧裝置，相較於粉霧劑優勢在於粉霧會沉積在口腔或呼吸道，而氣霧顆粒更小。而對於軟霧劑，其獨特的設計使兩束行進中的藥液射流在特定角度撞擊，從而形成「軟霧」。

▲圖6：吸入製劑分類及優缺點

來源：美柏醫健

3、吸入製劑行業上下遊及技術壁壘

首先，我們來看下吸入製劑的上下遊產業鏈。因為吸入霧化、吸入粉霧、吸入軟霧均涉及複雜的藥械組合，相對而言，成本及研發壁壘主要在於器械裝置，原料藥API成本極低。

▲圖7：中國呼吸吸入製劑行業產業鏈

資料來源：美柏醫健

造成國內市場長期被國外企業壟斷的主要原因就是因為吸入製劑有極高的技術壁壘，主要涉及三個方面，研發壁壘+審批壁壘+生產壁壘。這裡主要介紹一下研發壁壘以及審批壁壘。

▲圖8：吸入製劑的技術壁壘

資料來源：海邦灃華資本【5】

（1）研發壁壘

要做到精確分配劑量，遞送藥物到吸入氣流，其性能取決於藥粉、處方和吸入裝置等複雜因素。

藥物粒度：藥物顆粒的大小直接影響肺部沉積率，以吸入粉霧劑DPI為例，空氣動力學粒徑範圍在 1-5μm 時能夠到達最有效吸收部位的外周氣道；大於 5μm 的粒子通常沉積在口腔或咽喉，小於 0.5μm 的粒子則會隨布朗運 動繼續前行。除了粒徑，結晶度、粒子形狀、表面積和形態等都會影響粒子間的相互作用力。

處方設計：主藥與輔料的配比會影響到吸入製劑的均一性和穩定性。

裝置設計：吸入製劑是一個藥品與裝置相互配合的產品，通常是一個藥物一個裝置。裝置的設計要確保連續給藥的持續性、準確度和穩定性。並且要儘可能降低裝置的使用難度，做到低水平重複。

（2）審批壁壘

專利：吸入製劑為藥械結合聯合申報。藥品的工藝製備專利以及吸入裝置專利有效期常久於主藥，進一步加大仿製難度。

一致性評價：國內關於吸入製劑一致性評價尚未出臺具體標準。關於國外的要求，體外一致性要求使用群體生物等效性（population bioequivalence，PBE），同時考慮了平均值和變異情況來衡量與原研參比試劑的差異。而常規藥品只需要滿足平均生物等效性（average bioequivalence，ABE），即只比較了受試製劑和參比製劑兩者總體的平均值。體內一致性，吸入製劑體內生物等效性很難做，單單的PK數據並不能代表藥品的真實有效性，所以對於仿製藥往往還需要做到終點臨床的一致。而且在具體的一些政策上歐盟EMA與美國FDA還有區別，具體如下所示：

▲圖9：FDA/EMA建立生物等效性方法

資料來源：海邦灃華資本

（3）小結

由於沒有一個正式發布的吸入製劑技術指導原則，國內研發企業在執行標準和參照的技術標準以及申報上帶來一定的困惑。整體來說FDA的審評相對於EMA更加嚴格。

吸入製劑相對其他製劑最大的區別是藥械合一，另外其中還涉及到諸如吸入動力學、顆粒動力學、流體力學、表面科學和吸入器設計加工等多種技術。

技術壁壘是造成國內市場長期被外企壟斷的原因，但對於那些能突破壁壘的企業，高的技術壁壘同樣也是理想的行業護城河。

四

值得關注的企業

1、長風藥業

公司致力於呼吸系統吸入製劑的國際化研發、生產、市場布局，為全球飽受呼吸疾病困擾的人們改善生活、提高生存質量, 為人類的健康事業貢獻自己不懈的力量。2007年，公司在江蘇成立。旗下在研產品線涵蓋了呼吸系統全系列產品：涉及哮喘（Asthma）、慢性阻塞性肺病（COPD）、過敏性鼻炎（Allergic Rhinitis）等多個臨床需求大的治療領域。公司擁有定量吸入氣霧劑（MDI）、乾粉吸入劑（DPI）、霧化吸入劑（Nebulizer）、鼻噴霧劑（NasalSpray）四大吸入製劑的研發生產平臺，目標是成為該領域藥物研發和生產的領軍企業。

融資動態：

2017-08-25，長風藥業完成 4.4 億元 D 輪融資, 助推中國吸入製劑的創新和國際化！

2020-01-02，長風藥業完成E輪6.3億元股權交易，加速全球呼吸道藥物開發

2020-07-03，長風藥業再次完成F輪3.6億元股權交易，助力國內高端製劑快速發展。

2、谷森醫藥

谷森醫藥成立於2017年，以高端製劑，特別是以新一代高效吸入劑-吸入軟霧劑技術產品為核心，聯合了北大、復旦、中科院上海藥物所和瀋陽藥科大學等研發平臺資源進行生產製藥，創建了「產學研」生態鏈。公司的研發團隊和研發/產業化基地處於行業內領先的地位，生產研發的高端製劑、給藥技術、軟霧劑技術和產品在國內遙遙領先，在最擅長的吸入軟霧劑方面，已經申請了一系列專利，佔領了該領域的制高點，是國內唯一獲得吸入軟霧劑國家「重大專項」的企業，把我國高端製劑提升到世界領先水平。

融資動態：

2019年11月，上海谷森醫藥有限公司獲得新一輪融資，本輪由紅杉資本中國投資，具體金額並未披露。而在谷森醫藥的股東情況中，紅杉資本以寧波梅山保稅港區紅杉智盛犯投資合夥企業的名義認繳了107.6355萬人民幣，持股比例為12.5%，為公司的第二大股東。

3、上海華瑞氣霧

上海華瑞氣霧劑有限公司是優秀的藥物氣霧閥門及各類速送裝置生產、銷售及設計開發的專業公司。已獲得國家食品藥品監督管理局頒發的藥包材註冊證。產品包含定量閥、連續閥、二元包裝袋閥、乾粉吸入裝置、各種促動器、給藥速送裝置以及定量給藥系統（MDIs）解決方案。

公司雖非下遊製藥企業，但其廣泛的呼吸製劑器械包材平臺值得關注。

五

總結

1、霧化吸入市場大但壁壘最低，正大天晴已入局

乾粉吸入劑相對另外兩種吸入製劑更具備優勢且研發難度更大，另外複方對於患者有更好的治療效果以及依從性，故可關注那些在乾粉吸入劑以及複方上有技術壁壘產品。前三家仿製出來的企業有望迅速瓜分原研市場，故需重點關注競爭對手的申報進度。同時，相關企業在產品管線上的布局情況也需重點關注。

2、原料藥成本最低，給藥器械技術門檻高

呼吸吸入製劑有藥械結合的特點，需要配備專門吸入裝置。而吸入裝置仿製壁壘高，技術難度大。以氣霧劑為例，氣霧劑灌裝過程包括藥物添加、閥門封裝、拋射劑裝入、安全性測試及噴嘴組裝等步驟，涉及吸入裝置材料與厚度、藥物體積、罐內相壓與溫度變化、整體密封度等諸多關鍵性技術。因此新劑型藥械組合的開發將是吸入製劑突破的難點。

3、海外新型吸入給藥技術值得關注

【資料來源】

【1】重磅 | 王辰院士：中國20歲及以上人群哮喘患病人數為4570萬 搜狐網

【2】「兩會健康」王辰委員：「將慢阻肺管理納入基本公衛服務」健康中國

【3】《中國藥典》2015版 第四部

【4】國家藥品監督管理局，NMPA

【5】突圍外企壟斷之吸入製劑海邦灃華

【6】長豐藥業官網http://www.cfpharmtech.com/

【8】上海華瑞官網http://www.hua-rui.com/

【福利】

【本文作者】

戴有文，美柏醫健中國區域商務拓展總監，專注醫療健康領域中國與海外的合作，與中國醫藥上市公司保持密切聯繫，洞悉行業跨境合作領域動向。

【美柏既往研究專題】

1、創新型仿製藥505(b)(2)專題

2、兒科藥物專題

3、醫美治療新技術專題

4、呼吸藥物哮喘慢阻肺（COPD）專題

《美柏企業服務》9月隆重推出全球慢阻肺（COPD）研究專題，後續將從國內/國外、上市 /在研多維度為大家剖析慢阻肺（COPD）市場及機會探討，同時月底將在全球篩選優質項目進行路演，敬請關注。

關於【美柏醫健】

美柏醫健 (MyBioGate) 以連結中國與海外醫健創新為使命，專注中國醫藥跨境合作，圍繞客戶需求出發在全球尋找有競爭優勢、高價值壁壘的項目標的。公司6個辦公室分別位於美國休斯頓、舊金山、芬蘭赫爾辛基、中國北京、南京、西安，多年摸索獨創的「TIC服務模型」(Tailor諮詢研究、Immense海量項目、Closer深度對接)，已經為多家外資藥企、中國本土藥企、器械企業提供包含行業研究、管線優化、項目篩選、高效對接、國際品牌曝光等多元化跨境服務。