作者：高麗麗
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慢性阻塞性肺疾病（COPD，簡稱慢阻肺）是一種以持續氣流受限為特徵的常見疾病，其氣流受限多呈進行性發展，與氣道和肺組織對菸草、煙霧等有害氣體或有害顆粒的慢性炎症反應增強有關，可分為急性加重期（AECOPD）和穩定期。臨床症狀有慢性咳嗽、伴或不伴咳痰，可有氣促或呼吸困難，早期僅劇烈活動時出現，後逐漸加重，晚期常有食慾減退、體重下降、精神抑鬱和/或焦慮等，合併感染時可咳膿痰，後期出現低氧血症和/或高碳酸血症，可並發慢性肺源性心臟病和右心衰竭。其危險因素接觸史有長期吸菸或「二手菸」接觸史，長期從事接觸粉塵、有毒有害化學氣體、重金屬顆粒等工作，居住在空氣汙染嚴重或氣候寒冷、潮溼地區及使用燃煤、木柴取暖等。
心血管疾病（CVD）為COPD常見的重要合併症，CVD增加了COPD急性加重及住院的風險，並延長住院時間，與全因死亡率獨立相關。同時COPD是CVD全因死亡率、心源性死亡和心梗的獨立危險因素，COPD者CVD的發生率和致死率顯著增加，常合併缺血性心臟病、心衰、心律失常、房顫、外周血管疾病、高血壓等，且COPD急性加重和肺功能下降增加CVD發生和死亡風險。此外，COPD和CVD有共同的危險因素，如吸菸、高齡、環境汙染、不良生活方式等，兩者通過多種病理生理機制相互影響，包括肺過度充氣、肺動脈高壓、低氧血症、氧化應激、系統性炎症、急性加重等。那麼，慢阻肺合併心血管疾病，抗慢阻肺藥物使用需注意什麼？
慢阻肺（COPD）常用治療藥物包括支氣管擴張劑、糖皮質激素、磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑抑制劑、祛痰劑、抗氧化劑、抗菌藥物等，其中某些治療藥物可能對CVD有益或引起潛在不良效應。
一．支氣管擴張劑
支氣管擴張劑是一類舒張支氣管、鬆弛支氣管平滑肌、減輕氣道阻力並緩解氣流受限的藥物，如β2受體激動劑（沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、特布他林、福莫特羅、沙美特羅等）、M膽鹼受體拮抗劑（異丙託溴銨、噻託溴銨等）、茶鹼類藥物（茶鹼、氨茶鹼、二羥丙茶鹼、多索茶鹼等）及複合製劑等。
支氣管擴張劑用於治療COPD的同時，可有助於改善CVD，如通過減少肺過度充氣、改善肺氧合及肺血流動力學、降低急性加重次數，而改善右心室順應性、動脈硬化、左心舒張功能及減少心血管事件，但其是否可改善CVD預後尚無足夠的數據支持。
β2受體激動劑可舒張支氣管與協同抗炎，並增加纖毛清除能力、緩解痙攣、降低毛細血管通透性、減少滲出等，其根據起效時間和持續時間的不同，可分為短效β2受體激動劑（SABA）與長效β2受體激動劑（LABA）。β2受體激動劑主要選擇性作用於β2受體，但其輕微的β1受體興奮作用可引起心血管系統的不良反應，如心律失常（房顫、竇性心動過速等）、血流動力學異常等。《慢性阻塞性肺疾病合併心血管疾病的藥物治療》（2020年）中指出，SABA因作用迅速，若無禁忌仍是COPD急性加重急救藥物的首選。大樣臨床研究提示，50歲以上的COPD者，SABA並沒有增加致命及非致命性心梗發生風險。LABA可刺激交感神經興奮，而發心律失常和加重心肌缺血，尤其是在合併心衰者中。研究顯示，LABA有致心血管事件增加的風險，尤其是在治療早期（30d內）。SUMMIT研究提示，LABA長期使用不影響全因死亡率，且不增加心血管事件風險。《霧化吸入療法急診臨床應用專家共識（2018）》中指出，心率過快或合併心血管疾病如冠心病等者首選特布他林，其對β2受體選擇性較沙丁胺醇更強，心血管方面的副反應較沙丁胺醇更少。
M膽鹼受體拮抗劑可舒張支氣管與抑制氣道腺體黏液的分泌、減輕氣道高反應性，其根據起效時間和持續時間不同，可分為短效M膽鹼受體拮抗劑（SAMA）和長效M膽鹼受體拮抗劑（LAMA）。LAMA有誘發心律失常及加重缺血的風險，可能與抑制副交感神經有關。《慢性阻塞性肺疾病合併心血管疾病的藥物治療》（2020年）中指出，研究顯示，LAMA有致心血管事件增加的風險，尤其是在治療早期（30d內），故對不穩定冠脈疾病者慎用，但長期使用心血管風險反而下降。長期隨訪過程中，LAMA被證實不增加心血管事件的發生率。《從藥理藥效看支氣管舒張藥物的選擇》（2020年）中指出，有研究結果表明SAMA有輕微增加慢阻肺者心力衰竭的風險，但與LAMA或LABA/LAMA聯合給藥相比，其心力衰竭風險較低。現有證據表明LAMA或LABA/LAMA雙重支氣管舒張劑在心率失常中總體較安全，但LAMA格隆溴銨有一定的房顫風險。
《慢性阻塞性肺疾病合併心血管疾病的藥物治療》（2020年）中指出，目前LABA與LAMA聯合用藥對心血管系統影響的研究資料雖有限，但並沒有發現明顯的心血管系統的不良反應。一項系統文獻分析表明，LABA與LAMA聯合用藥與單藥相比，嚴重不良反應並沒有明顯差異。故長效支氣管舒張劑在合併穩定性CVD者中長期使用的安全性是可接受的。
茶鹼類藥物是甲基黃嘌呤衍生物，為非特異性磷酸二酯酶（PDE）抑制劑，可舒張支氣管平滑肌，拮抗腺苷A1、A2受體，預防腺苷的氣道收縮作用，還有強心、利尿、擴血管、抗炎和免疫調節的作用，同時降低肺血管阻力、改善心室功能。《慢性阻塞性肺疾病合併心血管疾病的藥物治療》（2020年）中指出，茶鹼類藥物治療窗窄，且有劑量依賴的誘發心律失常的不良反應，故在COPD合併CVD者中謹慎使用。
二．糖皮質激素
可抗炎，並通過抑制炎症介質減輕黏膜水腫、抑制氣道黏膜腺體過度分泌及增加黏液的清除，同時減輕氣道炎症反應和應激反應等。
《慢性阻塞性肺疾病合併心血管疾病的藥物治療》（2020年）中指出，全身性使用糖皮質激素可能加重動脈粥樣硬化的形成，但也可改善閉塞性血管時間和血管內損傷的修復。吸入性糖皮質激素（ICS）常與支氣管擴張劑聯用，目前研究提示，合併CVD或有其他高危因素的COPD者，ICS聯用支氣管舒張劑是安全的。研究顯示，低劑量ICS與COPD者急性心梗風險降低有關，長期使用（包括單用或聯用LABA）不影響全因死亡率及心血管事件發生率，且三種藥物聯合（ICS、LABA、LAMA）較兩種藥聯合（LAMA與LABA或ICS與LABA）未增加心血管風險。
三．磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑抑制劑
羅氟司特為PDE-4抑抑制劑，可用於三聯藥物控制不佳的COPD者的補充治療。其有較強的抗炎、支氣管舒張、減輕氣道水腫、抑制氣道黏液分泌及增強β2受體激動劑對支氣管的舒張作用等，可降低急性加重風險，對存在慢性支氣管炎、重度到極重度慢阻肺、既往有急性加重病史者，可降低需糖皮質激素治療的中重度急性加重的發生率。《慢性阻塞性肺疾病合併心血管疾病的藥物治療》（2020年）中指出，羅氟司特與CVD相關死亡下降有關（無統計學差異），而相關的證據有限。
四．抗菌藥物
阿奇黴素等大環內脂類藥物有預防COPD急性加重的作用，但可能誘發心肌復極異常、QT間期延長、尖端扭轉性心動過速、尖端扭轉性室速、室性心律失常、室顫和心源性猝死等，QT間期延長者禁用（包括先天性長QT症候群和藥物繼發性），基礎心血管病風險較高者包括充血性心力衰竭、腦血管病和周圍血管病者避免使用。與喹諾酮類藥物聯用，可增加Q-T間期延長的風險，嚴重時可致致命性心律失常，儘量避免聯用。
喹諾酮類藥物可用於慢阻肺急性加重的抗菌治療，其可致室性心律失常、Q-T間期延長，偶可發展至尖端扭轉室速（TdP）等嚴重心律紊亂，還有增加主動脈夾層和主動脈瘤破裂的風險。Q-T間期延長者慎用。與IA類或III類抗心律失常藥物、西沙必利聯用，可增加Q-T間期延長的風險，嚴重時可致致命性心律失常，儘量避免聯用。
《慢性阻塞性肺疾病合併心血管疾病的藥物治療》（2020年）中指出，根據慢性阻塞性肺疾病防治全球倡議（GOLD），總的指導意見是按照相應的指南治療COPD和CVD，不因存在合併症而改變治療策略。在緩解COPD急性症狀時，推薦按需使用SABA，或根據需要SABA聯合SAMA；對長期使用LAMA者，SABA緩解症狀更有效。對合併房顫等心律失常者，SABA及茶鹼的使用應更謹慎。
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