科學家在工業微生物中建立新型多靶點動態調控系統—新聞—科學網

2021-01-08 科學網

 

中國科學院分子植物科學卓越創新中心姜衛紅研究員課題組在工業微生物鏈黴菌中創建了一種便捷、普適、自發驅動的動態調控系統，可以同時對多個基因進行強度可調的動態轉錄幹預，有效地提高目的產物的合成效率，為微生物天然產物細胞工廠的研究與改造提供了新策略。該研究成果近日在線發表於《核酸研究》。

隨著合成生物學的發展，傳統的基因敲除和過表達等靜態代謝工程手段的局限性逐漸顯現，對新技術、新策略的需求日益迫切。鏈黴菌作為一類重要的工業微生物，能夠產生複雜多樣的活性天然產物，如抗生素、抗腫瘤藥物和免疫抑制劑等，為人類健康、農業和畜牧業的發展作出了貢獻，但該菌的遺傳操作主要通過靜態代謝工程，具有局限性，阻礙了它們在工業微生物中的推廣應用。

為此，研究人員在鏈黴菌中設計構建了一種新型的動態調控系統EQCi，通過使用γ-丁內酯信號分子響應的啟動子驅動dCas9基因的表達，將內源性群體感應系統與基因轉錄抑制技術（CRISPRi）進行有機偶聯。EQCi整合二者的技術優點，能夠同時對代謝途徑中多個基因進行全自動、精細動態調節，且操作簡單、適用範圍廣。同時，研究人員選擇具有抗衰老、抗癌和免疫抑制等生物活性的重要天然化合物—雷帕黴素作為目標產物，利用EQCi重塑雷帕黴素工業菌株—雷帕鏈黴菌的初級代謝網絡。通過分別下調三羧酸循環途徑、脂肪酸合成途徑和莽草酸途徑三個初級代謝途徑中關鍵節點基因的轉錄，以增加雷帕黴素生物合成的前體供應，提高了其效價。進一步使用EQCi系統對三個途徑的代謝流進行組合幹預，並對每個節點的控制強度進行精細微調，獲得的最佳工程菌株中雷帕黴素效價達到1836±191 mg/l，為目前報導的最高水平。與出發菌株相比，提高了約660%。此外，研究人員在另一株鏈黴菌—天藍色鏈黴菌中測試了EQCi系統，通過動態控制三羧酸循環中的關鍵節點，提高了次級代謝產物放線紫紅素的產量。

專家表示，EQCi系統的創建為鏈黴菌來源的重要次級代謝天然產物細胞工廠的構建提供了高效、通用的優化策略，並有望拓展到其他工業微生物的分子育種與改造。

相關論文信息：https://academic.oup.com/nar/article/doi/10.1093/nar/gkaa602/5872467?searchresult=1

 

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