2016年5月20日/生物谷BIOON/--在一項新的研究中，來自美國哈佛大學的一個研究團隊發現一種合成新型大環內酯類抗生素---一類被用來抵抗細菌感染的藥物---的方法。在這項研究中，研究人員描述了他們的方法以及他們為何認為它可能能夠保持領先於細菌耐藥性產生。相關研究結果於2016年5月18日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「A platform for the discovery of new macrolide antibiotics」。針對這項研究，來自美國斯克裡普斯研究所的Ming Yan和Phil Baran發表在同期Nature期刊上發表一篇標題為「Drug discovery: Fighting evolution with chemical synthesis」的新聞與評論類型的文章，在這篇文章中，他們認為這項新技術可能有助醫學研究人員趕得上細菌進化的步伐。
多年來，用於治療各種細菌感染的首選藥物一直是大環內酯類藥物，它們是通過改變一種天然形式的紅黴素而產生的---但是最近幾年，細菌已對這些藥物的很多種產生耐藥性。因為 發現改變紅黴素的新方法存在困難，這也就意味著研發成本一直在上升，所以新的大環內酯類藥物較慢地來臨。這種情形導致衛生團體陷入近似恐慌的狀態，這是因為它意味著如果不能很快地作出改變的話，用來抵抗很多感染的「武器庫」將大大減少。
在這項新的研究中，研究人員報導他們發現一種新方法來製造新型大環內酯類藥物，這種方法並不需要利用天然的紅黴素作為來源，相反地，他們從頭合成它們。這就意味著更多的大環內酯類藥物能夠以更低的成本被合成出來，從而有助保持領先於細菌耐藥性產生。
為了合成新的大環內酯類藥物，研究人員報導他們採用一種允許進行模塊構建的方法：他們首先構建出小分子化學物模塊，然後利用一種只需非常少步驟的過程將這些小分子化學物模塊「焊接」在一起。他們也報導這種技術能夠用於合成克數量級規模的新型大環內酯類藥物，這意味著每次在實驗中使用時，能夠合成出足夠數量的新型大環內酯類藥物用於測試殺死細菌的結果。
迄今為止，利用這種技術，研究人員合成出300種新的大環內酯類藥物，這其中包括利用原來的方法合成出的一些藥物。他們報導其中的一些大環內酯類藥物已經被用來測試以便觀察它們如何好地抵抗細菌感染，並且已取得初步的成功。他們承認還需開展更多的研究來發現利用這種方法製造的藥物是否真正地有效地抵抗細菌感染，而且如果確實有效的話，那麼還需證實它們是否能夠安全地用於人體治療。（生物谷 Bioon.com）
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A platform for the discovery of new macrolide antibiotics
doi:10.1038/nature17967
Ian B. Seiple, Ziyang Zhang, Pavol Jakubec, Audrey Langlois-Mercier, Peter M. Wright, Daniel T. Hog, Kazuo Yabu, Senkara Rao Allu, Takehiro Fukuzaki, Peter N. Carlsen, Yoshiaki Kitamura, Xiang Zhou, Matthew L. Condakes, Filip T. Szczypiński, William D. Green & Andrew G. Myers
The chemical modification of structurally complex fermentation products, a process known as semisynthesis, has been an important tool in the discovery and manufacture of antibiotics for the treatment of various infectious diseases. However, many of the therapeutics obtained in this way are no longer effective, because bacterial resistance to these compounds has developed. Here we present a practical, fully synthetic route to macrolide antibiotics by the convergent assembly of simple chemical building blocks, enabling the synthesis of diverse structures not accessible by traditional semisynthetic approaches. More than 300 new macrolide antibiotic candidates, as well as the clinical candidate solithromycin, have been synthesized using our convergent approach. Evaluation of these compounds against a panel of pathogenic bacteria revealed that the majority of these structures had antibiotic activity, some efficacious against strains resistant to macrolides in current use. The chemistry we describe here provides a platform for the discovery of new macrolide antibiotics and may also serve as the basis for their manufacture.
Drug discovery: Fighting evolution with chemical synthesis
doi:10.1038/533326a
Ming Yan & Phil S. Baran
A synthetic strategy has been developed that provides easy access to structurally diverse analogues of naturally occurring antibiotics, providing a fresh means of attack in the war against drug-resistant bacteria. See Article p.338