來源：經濟觀察網
原標題：【吾國吾民】新抗生素時代開創者王以光：打破傳統，用基因工程研製新藥
經濟觀察報 記者 瞿依賢1929年，英國科學家弗萊明發現青黴素，造福成千上萬感染性疾病患者。90年後的今天，科學家研發出十幾大類上百種抗生素，幫助人類抵抗細菌侵害。
今年84歲的中國醫學科學院研究員王以光告訴經濟觀察報，新中國成立初期，國內沒有自己的抗生素工藝，從培養抗生素的菌種到抗生素藥物全都依賴進口。
現在，中國有了首個利用合成生物學技術研製成功的、臨床有實用價值的新的大環內酯類抗生素——可利黴素。
王以光是可利黴素的發明人，也是國內抗生素髮展史的見證者，見證了國內抗生素事業從無到有，也憑藉可利黴素開創了新的抗生素時代。
可利黴素的創新
可利黴素的成功用了30年時間。
抗生素的研製目前主要有兩種方式。第一種是，從微生物中找到菌種，這樣的菌種能產生新的化合物，也就是從傳統微生物自身的產物來發現新結構的藥物，紅黴素、青黴素、土黴素、氯黴素的發現都是基於這種方式。
第二種是半合成，借用一些微生物來源讓它產生母核，目前臨床用的最廣泛的頭孢類抗生素，就是把頭孢菌素作為母核，用化學的辦法來改造結構。
王以光介紹，用傳統方式發現抗生素有著極大的運氣成分。發現新化合物的機遇越來越少，因為全世界都在做，而且抗生素從發現到現在，能夠培養微生物、用現有技術發現新化合物的手段已經非常飽和。
可利黴素的研製是第三種方式：用基因工程的技術來改變某些基因，通過引進一些新的酶系，從而產生新的反應，最終形成新的化合物。可利黴素也因此成為首個利用合成生物學技術研製的抗生素。「國內外還沒有成功利用基因工程技術研製出在臨床上有實用價值的安全可靠抗生素的先例。到目前為止，可利黴素是第一個。用基因工程的辦法來研製新藥，打破了傳統的模式。」王以光說，合成生物技術的優點在於有目的、有針對性地進行微生物菌種改造，用生化反應代替半合成，不僅效果更好、更加環保，對工藝的要求也比半合成低，易於實現量產。
創新的思路來自王以光的學習經歷。1979年，王以光被公派到美國威斯康辛大學進修，學習分子生物學。當時威斯康辛大學的生物化學系在全美排名靠前，有著強大的師資力量和完善的設備，從1979年到1993年，她多次去威斯康辛大學學習，加起來有五年的時間。接觸到一些新科技、新理念後，王以光萌生了用新技術研製抗生素的想法。
1986年3月，國家啟動實施了「高技術研究發展計劃（863計劃）」，旨在提高中國自主創新能力，同時期，基因工程技術在國內生物學界蓬勃發展，但用於新藥的研究還很少。王以光抓住了高科技立項的機會，在1988年申請下來抗生素基因工程項目，可利黴素的基礎研究工作由此開始。
新藥的研製是漫長的過程：2000年，可利黴素的臨床前研究完成，2001年拿到監管部門的臨床試驗批文，2009年完成臨床三期試驗，2014年已經通過新藥技術審評。後因監管部門的相關規定發生系列變化，並且增添了檢查臨床試驗數據原始記錄等要求，可利黴素後來又重新申報上市，今年6月正式拿到批文。
30年後，經歷了中國藥審制度建立以來最嚴格規定的可利黴素被列入科技部「國家重大新藥創製科技重大專項」的最新成果。
從進口依賴到填補空白
儘管可利黴素開創了新的抗生素研製方式，但在幾十年前，中國還沒有自己的抗生素事業，不管是菌種還是工藝，全都依賴進口。
1956年，國務院總理周恩來在全國科技大會上，代表中央向全國人民發出「向科學進軍」的號召。以「重點發展，迎頭趕上」為指導方針的《1956-1967年科學技術發展遠景規劃》也明確要建立自己的抗生素事業的任務。
同年8月，中央衛生研究院正式改名為中國醫學科學院，並組建抗生素系，前蘇聯陸續派出包括全蘇抗生素研究所副所長利維託夫教授在內的有關專家前來協助抗生素工作的開展。
1958年10月上旬，中國醫學科學院抗生素系擴建為抗菌素研究所，「中國抗生素之父」「國內抗生素事業奠基人」張為申擔任第一任所長。
兩年後，在前蘇聯的列寧格勒化學製藥學院抗生素工藝系學習了5年的王以光回到國內，分配到抗菌素研究所。那一年，抗菌素研究所新進了12人，只有王以光是抗生素工藝背景出身。
「所謂建立自己的抗生素事業，就是要擺脫一切依靠外援的情況。」王以光說，那時老百姓治病需要吃的抗生素藥物全都是進口的，儘管當時國內已經有利用波蘭專家贈送的土黴素菌種完成土黴素試製的成功例子，但依然沒有自己的抗生素工藝。
抗生素是微生物的代謝產物，在比較低的濃度下對其他生物有抑制作用，菌種是抗生素的根本。要想發展自己的抗生素事業首先必須擁有自己的菌種，用王以光的話說就是「菌種就是命根子，必須牢牢掌握在自己手上」。
同樣產生一個抗生素，來源不同的菌種產生的生理代謝也完全不同，所以有了菌種，還要建立自己的抗生素工藝，這樣才能發展自己的抗生素事業。
進入抗菌素研究所以後，張為申注意到王以光有抗生素工藝的學習背景，便將她分派到研究所的藥廠，直接做抗生素的研發工作。
中國醫學科學院抗菌素研究所成立以後，中國的抗生素事業開始向自力更生發展。1961年初，抗菌素研究所有科研人員取得了抗生素的突破性進展——成功研製出6-APA結晶（6-氨基青黴素酸），張為申為此特邀英國生化專家錢恩來華交流。
那次交流讓國內從事抗生素研究的人了解到國際上新型青黴素研究的最新進展，我國的抗生素事業與西方國家同步進入半合成時代。
國內有了抗生素工藝能夠自己生產，也掌握了菌種，迅速擺脫了抗生素完全依賴進口的局面。從生產品種看，1962年時，中國已能生產青黴素、青黴素V、鏈黴素、雙氫鏈黴素、土黴素、紅黴素、金黴素、氯黴素、新黴素、四環素、環絲氨酸等十多個抗生素品種，基本能滿足臨床的迫切需求，《規劃》中的抗生素研製任務也已經基本完成。
儘管有了半合成技術，從菌種中發現抗生素的傳統方式仍然佔據主流，王以光先後參與研製出的灰黃黴素、麥迪黴素、在螺旋黴素基礎上研製的乙醯螺旋黴素以及雷帕黴素等都屬此列。「這個階段是國外有什麼抗生素我們就做什麼抗生素，儘管因為菌種的差別在組份上可能有點差別，但總的來說還是同一類。」王以光說，這些抗生素的結構屬於me-too，國外有的抗生素我們也能合成，用不同的路線得到同樣的最終產物。但國內還沒有具有完全自主智慧財產權的抗生素品種。
不能永遠仿製
可利黴素開闢了一個新的階段，可以用生物工程中的基因工程技術來研製新的抗生素。
國內外利用合成生物學技術研究的新化合物眾多，但是至今沒有一個真正用於臨床。因為抗生素由多基因編碼的酶促的生化反應合成，外源基因的導入很容易破壞原有基因組的協調，往往產量極低，很難符合生產的要求，有的則產物毒性大。
可利黴素也遇到了同樣的問題，但王以光用堅持多年的誘變育種及分子生物學手段克服了這一問題。
作為擁有自主智慧財產權的1.1類新藥，可利黴素至今已獲國內專利16項。目前已經過美國FDA論證，經過必要的補充後有望進入美國市場。
王以光希望用基因工程合成抗生素的方法能夠延續，「可利黴素是1988年立項，當時的思路肯定沒有現在發達，但是我從路線上開闢了這條道路，我想還是能夠給後邊的人一些指引。」
她也坦言，抗生素的研製在目前依然難度較大，臨床的大量使用並沒有帶來研製工作的蓬勃發展，科研體制存在著一些問題：「現在的一些科研單位，考核晉升都以論文作為標準，但做研發很難寫出高水平文章。你看我研製了那麼多『黴素』，很多工藝都是不能公開的。」
抗生素在中國從無到有，發展到今天已經存在過度使用現象。世界衛生組織建議抗生素在醫院的使用率不超過30%，中國的使用率則曾高達70%。據統計，目前全國使用量、銷售量排在前10位的藥品中，抗菌藥物名列前茅。
王以光認為，中國是個大國，人口眾多，感染性疾病較多，所以抗生素用得多也是自然現象，但濫用的情況也確實存在。「臨床上有的沒有查明情況對症用藥，一來就用抗生素。用量大了以後人體的耐藥性增強了，對品種更新的要求也更高，但研發不可能做到那麼快。」
談到國內創新藥的發展，王以光認為國內創新藥還處於起步階段，很多藥並不是從源頭上實現了創新，而是在別人的基礎上做了一點修改。「現在大環境和政策越來越好，不可能永遠走在別人後邊仿製，以後肯定會有越來越多的本土創新藥出現，這是一定的。」