原創： 菜菜 返樸
2019年8月14日，美國FDA宣布，批准結核病新藥pretomanid上市，與貝達喹啉（bedaquiline）和利奈唑胺（linezolid）聯用，三管齊下，以三種不同的方式同時攻擊那些已經對一線抗結核藥產生耐藥性的結核桿菌，治療特定高度耐藥肺結核患者。
撰文 | 菜菜結核病是由結核桿菌（mycobacterium tuberculosis）引起的傳染性疾病，屬於飛沫傳播：結核桿菌會在患者打噴嚏、咳嗽或說話時通過飛沫（aerosol droplet）散播，感染給健康人，等到結核桿菌突破免疫系統的抑制，在人體內繁殖生長時，就會使人生病，常常會造成肺部感染（俗稱肺結核）。
結核病結核病（Tuberculosis，又稱TB）為結核桿菌感染引起的疾病，在古代史中就有記載。結核通常造成肺部感染，也會感染身體的其他部分。大多數感染者沒有症狀，此型態感染稱為潛伏結核感染。如果此時沒有適當治療，10%的潛伏感染患者會惡化為開放性結核病（Active tuberculosis），致死率為 50%。結核病屬於飛沫傳染性疾病。即，病原體會藉由開放性結核患者咳嗽、打噴嚏，或說話過程中所產生的飛沫散布；而潛伏性結核病患者則不會散布疾病。
結核病的典型症狀包含慢性咳嗽、咳血、發燒、夜間盜汗，以及體重減輕。感染其他器官則可能導致其他症狀。通過篩檢高風險者、早期診斷和治療，以及接種卡介苗等方法可預防肺結核。治療則需要搭配不同的抗生素組合，使用一段時間，但近年具有抗生素抗藥性的結核桿菌（MDR-TB）日益增加。
世界上大約有三分之一的人口患有無法傳染的潛伏性結核病。全球每年大約有1%的人口新感染該病，2014年全球有960萬名開放性結核病患者，150萬例死亡，死亡者當中有95%是來自發展中國家。自2000年起，全球新病例數已逐年下降。在許多亞洲與非洲國家，大約有80%的人肺結核檢驗結果為陽性，而在美國的人口中約有5-10%的人肺結核檢驗為陽性。
來源：wikipedia
結核病的歷史相當悠久，可追溯至新石器時代，在這悠久歷史中的絕大多數時間，結核病都屬於無藥可醫的難治之症，只有三分之一的患者可以在診斷後存活五年以上。哈佛、蕭邦、魯迅、費雯麗、林徽因、衝田總司……這些名人都是結核病的犧牲品。
費雯麗在《亂世佳人》的拍攝中染上了肺結核
直到抗生素出現，人類才有了對付結核病的武器[1]。
首個用於結核病治療的抗生素是鏈黴素：由美國科學家Selman Waksman在1943年發現的鏈黴素， 1945年在動物實驗中有效抑制了結核桿菌，1949年被首次用於結核病患者，取得了前所未有的療效。
但是，結核桿菌會迅速發展出對鏈黴素的耐藥性，也就嚴重限制了鏈黴素對結核病的臨床應用。
1951年，異煙肼（isoniazid）進入人們的視野，它對結核桿菌的抑制作用大大優於此前的任何抗生素，而且便宜、安全，很快就成為了治療結核病的一線藥物。
但是，結核桿菌很快又出現了對異煙肼的耐藥性，單獨使用異煙肼來治療結核病，沒法取得好療效。
於是，人們又開始尋找異煙肼的搭檔：1961年發現乙胺丁醇（ethambutol）可用於治療有異煙肼耐藥性的結核病；1966年發現利福平（rifampin）與異煙肼、 乙胺丁醇三藥聯用，能縮短療程並改善療效；1979年發現吡嗪醯胺（pyrazinamide）與異煙肼、利福平三藥聯用，能進一步縮短療程和提高治癒率[1]。
如今，異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪醯胺這四大抗生素，依然是結核病一線治療的核心。還有環絲氨酸（cycloserine）、乙硫異煙胺（ethionamide）、卡那黴素（kanamycin）和捲曲黴素（capreomycin）等抗生素可以用於二線治療，治療已經對一線療法產生耐藥性的結核病。
這些抗生素們，可以說是活人無數、功德無量了。
不過，現在每年全球仍然會有接近160萬人死於結核病，其中多數是來自發展中國家，而新的耐藥性結核的出現，更是給結核病治療提出了新難題。
耐藥變種由於病人漏服治療藥物，或在治療周期完成前終止治療而產生的結核病耐藥變種對治療藥物有不同程度的抗藥性。對利福平（rifampicin）和異煙肼（isoniazid）等一線藥物具抗藥性的結核稱作「多藥抗藥性結核」（MDR-TB）。多藥抗藥性結核中，對全部喹諾酮類藥物以及至少對二線治療結核藥物中卡那黴素（kanamycin）、捲曲黴素（capreomycin）和阿米卡黴素之一具有抗藥性的結核病稱為廣泛耐藥結核（XDR-TB）。
耐藥結核具有死亡率高（MDR-TB死亡率與肺癌類似，XDR-TB更高出很多），傳染性低的特點，通常只由普通結核病人治療不當產生，只有在低免疫人群（如HIV普遍感染）中會出現人與人直接傳播。
2012年1月，繼伊朗後，在印度也發現12例完全抗藥性肺結核病例，當中有10例發生於孟買。
來源：wikipedia
回顧結核病治療史，耐藥性始終是結核病治療中存在的大難題，好像只有繼續發現新的藥物，才能繼續突破困境。然而，已經很久沒有新品種的抗結核藥物上市了。根據聯合國的預計，如果不採取措施，到2050年，每年死於結核的人數可能會達到一千萬（http://t.cn/AiHQKEtA）。
好在，經過了漫長的空窗期，前不久，結核病治療又出現了新的希望：FDA在2019年8月14日批准了一個耐藥性結核病的新療法，在貝達喹啉和利奈唑胺這兩種已有的抗生素的基礎上，加入了一個新藥pretomanid，形成三藥聯用，三管齊下，以三種不同的方式同時向那些已經對一線抗結核藥產生耐藥性的結核桿菌發起攻擊（https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-drug-treatment-resistant-forms-tuberculosis-affects-lungs）。
在針對廣泛耐藥結核（extensively drug-resistant TB）的臨床試驗中，這個三管齊下的療法療程短、療效好，有接近90%的患者在用藥六個月後痊癒，大大優於現行的其它療法。
另外，由於這三個藥的作用機制各不相同，從理論上說，結核桿菌對它們產生耐藥性的概率也會大大降低。
預計今後每年將會有七萬五千名結核病患者獲益，這些患者多數來自印度、中國、印度尼西亞、南非和奈及利亞（https://www.apnews.com/d1df70cf5dcc41cf9932d6be0a65ee5f）。
為什麼隔了幾十年才能有新藥來治結核病呢？
因為藥物開發，可以說是個「萬裡挑一」的長線過程，沒有什麼捷徑。
什麼叫做「萬裡挑一」？曾任美國國立精神衛生研究院（National Institute of Mental Health）院長的Thomas Insel在2012年曾經用過這張示意圖：大約一萬個預備藥物中，能通過篩選、被挑出來做臨床前細胞和動物試驗、再推向臨床試驗的，大概只有250個；而這250個藥當中，能得到臨床試驗好數據、進入FDA審核流程的，可能只有5個；最後能獲得批准的，說不定只有一個。
一個成功的新藥，從最初的研發到獲得批准，平均花費15年時間、20億美元的投入，還伴隨著超過95%的失敗率（https://www.nimh.nih.gov/about/directors/thomas-insel/blog/2012/experimental-medicine.shtml）。
可恨這個過程沒有捷徑可走，唯有萬裡長徵。
但是，抗生素通常都比較便宜，服藥周期也比較短，常常不過是服用幾天或者幾個星期。即使開發出了新的有效的抗生素，製藥公司也很難從中獲利。
最近有個例子，Achaogen公司去年剛拼出個新抗生素獲得FDA批准上市，一年之後就公司破產了。萬裡長徵人未還，令人唏噓（https://www.biopharmadive.com/news/achaogen-files-for-bankruptcy-protection-seeks-asset-sale/552737/）。
因此，製藥公司們對於開發新抗生素的積極性並不高。
「高投入、低回報」，可以說是抗生素開發最大的瓶頸之一。
但是，在各種細菌耐藥性頻出的今天，如果不積極開發新抗生素，未來是不是會出現無藥可用的大危機？這好像也並不是天方夜譚呢。
要如何在危機到來之前突破僵局？在2019年8月8日的《新英格蘭醫學》（NEJM）雜誌上，就有一些專家學者發表了意見文章，認為依靠製藥公司開發抗生素的傳統模式已經崩壞了，建議由非營利性機構來擔起抗生素開發的重任[2]。
剛剛獲批的結核病新藥pretomanid就是非營利性機構擔綱抗生素開發的一個最好的例子：pretomanid不是由製藥公司開發的，而是由一家叫做結核病聯盟（TB Alliance，https://www.tballiance.org/）的非營利性組織主持開發的。
結核病聯盟成立於2000年，資金主要來自於世界各國的一些基金會、機構的捐款，在全球範圍內尋找和開發結核病治療的新方案，希望能夠推進該領域的發展，減少結核病。
他們開發的pretomanid這個藥，緣起於2000年的一篇Nature論文：在一項研究中，一組美國科學家篩選出了一個叫做PA-824的分子，能有效地抑制結核桿菌的蛋白質及細胞壁脂質合成，從而起到殺菌作用。這個分子不但對活躍期的結核桿菌有效，也能殺滅靜息期的結核桿菌，同時還表現出了對多重耐藥結核桿菌的殺菌活性[3]。
2002年2月，持有PA-824這個分子的Chiron公司把開發藥物的許可給了TB Alliance。
TB Alliance隨即開展了一系列臨床前研究，然後在2005年中開始了評估PA-824單藥單劑量的一期臨床試驗，又在2007年底開始了評估PA-824單藥療效的二期臨床試驗。
之後，從2010開始，進行了多項PA-824與別的藥三藥聯用的臨床試驗，評估了至少三種不同組合的療效。
與此同時，2014年底，PA-824這個藥物分子終於得到了現在使用的通用名：pretomanid。
這次pretomanid能獲得FDA批准，依據的臨床數據，主要來自始於2015年的Nix TB三期臨床試驗（資料來自https://www.tballiance.org/pathway-potential-new-tb-treatments）。
今年是2019年。
如果算上2000年那篇Nature論文必不可少的前期準備、實驗工作和論文撰寫，pretomanid這個藥物分子從實驗臺走向臨床應用，一路緊鑼密鼓，整體來看算是蠻順利的，中間也至少經過了20年。
哪有什麼仙丹妙藥？
作者（自我）介紹
菜菜，科學女青年，哈佛醫學院講師。
參考文獻
[1] Murray, J. F., Schraufnagel, D. E. & Hopewell, P. C. Treatment of Tuberculosis. A Historical Perspective. Annals of the American Thoracic Society 12, 1749-1759, doi:10.1513/AnnalsATS.201509-632PS (2015).
[2] Nielsen, T. B., Brass, E. P., Gilbert, D. N., Bartlett, J. G. & Spellberg, B. Sustainable Discovery and Development of Antibiotics - Is a Nonprofit Approach the Future? The New England journal of medicine 381, 503-505, doi:10.1056/NEJMp1905589 (2019).
[3] Stover, C. K. et al. A small-molecule nitroimidazopyran drug candidate for the treatment of tuberculosis. Nature 405, 962-966, doi:10.1038/35016103 (2000).
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