2019年3月23日訊/
生物谷BIOON/---今年3月24日是第24個世界防治結核病日（World Tuberculosis Day），今年的結核病日的宣傳主題是「時不我待，行動起來，終結結核」。世界上三分之一的人口被認為感染上結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB），即導致肺結核（TB）的
細菌，但是只有一小部分人會患上有症狀的疾病。即便他們當中只有10％的人患上活動性肺結核，那仍然佔世界人口的3％，即2.4億人。2016年，世衛組織報告全球1040萬人患結核病，2015年有180萬因結核病死亡，如今結核病已經成為世界上最大的傳染病殺手。
印度、印度尼西亞、中國、奈及利亞、巴基斯坦和南非這六個國家中出現的新結核病例佔總數的60％。而且，很多結核病菌株對治療結核病的
抗生素已經產生了抗性，在2015年，新出現了48萬例耐多藥結核病(Multidrug-Resistant TB)患者，另有10萬名患者患有抗利福平結核病(Rifampicin-Resistance TB)。這兩類共58萬對
抗生素產生抗性的患者中，45％來自印度、中國和俄羅斯三國。
結核病是由結核桿菌感染引起的慢性傳染病。結核菌可能侵入人體全身各種器官，但主要侵犯肺臟，稱為肺結核病。結核病是青年人容易發生的一種慢性和緩發的傳染病。潛伏期4～8周。其中80%發生在肺部，其他部位（頸淋巴、腦膜、腹膜、腸、皮膚、骨骼）也可繼發感染。人與人之間呼吸道傳播是本病傳染的主要方式。傳染源是接觸排菌的肺結核患者。隨著環境汙染和愛滋病的傳播，結核病發病率越發強烈。除少數發病急促外，臨床上多呈慢性過程。常有低熱、乏力等全身症狀和咳嗽、咯血等呼吸系統表現。
不過，在全世界人民的努力下，肺結核早已不再是讓人談之色變的疾病。畢竟現在的治癒率高達98%，大部分人都不會因之喪命。由於肺結核有傳染性，因此他們唯一要付出的代價是：限制自由的大半年休假！大多數結核病患者如果能夠及時地接受
診斷和治療，他們就可能存活下來。不幸的是，在世界上的很多區域，這是不可能實現的。
為此，小編針對近年來，肺結核領域最新研究進展做一番梳理，以饗讀者。
1.EMBO Rep：免疫治療可以有效治療肺結核肺結核（TB）每年造成全球170萬人死亡，部分原因是由於其對許多
抗生素的耐藥性。但是美國聖母大學（University of Notre Dame，又稱諾特丹大學）的一項新研究表明感染的細胞釋放的新物質可以與
抗生素一起協同增強機體免疫系統，從而幫助對抗疾病。這項研究發表在《EMBO Reports》上，由生物科學系George B. Craig Jr教授Jeffrey Schorey和助理教授Yong Cheng領導完成，揭示了包含結核桿菌RNA的細胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）轉運到其他細胞的過程及影響，這會引發免疫系統對結核桿菌發動攻擊。
圖片來源：EMBO Reports
該研究的初步數據表明抗生素與基於這些EVs的免疫療法聯合使用效果更好。這些來自小鼠模型的數據表示聯合療法比單獨的療法殺死的感染細胞更多。研究人員下一步的計劃是嘗試利用這種方法治療其他疾病，目標是確定聯合EVs（作為一種免疫療法）與抗生素治療耐藥性TB的療效。全世界每年超過1000萬人患TB，而未來更是有超過20億人被這種
細菌感染，結果就是免疫系統功能低下的人最終患上這種疾病。
2.Tuberculosis：來自真菌的特殊肽類有望治療結核病近日，一項刊登在國際雜誌Tuberculosis上的研究報告中，來自隆德大學的科學家們通過研究發現，一種分離自腐生子囊菌（Pseudoplectania nigrella）的特殊肽類有望作為新型抗生素來抑制結核分枝桿菌的生長。
抗菌肽（AMPs）的主要優勢在於細菌很難對其產生耐藥性，因為AMPs有比抗生素更多的機制來殺滅
細菌，另外一個優點是，在治療的過程中，AMPs能夠減少機體炎症水平，從而就能有效抑制組織損傷的發生。研究者Gabriela Godaly說道，當我們在調查不同肽類的過程中發現了一種名為NZX的肽類，其對人類細胞沒有毒性，而且能殺滅結核分枝桿菌（甚至在極低濃度下），在結核分枝桿菌感染期間，這種肽類能有效抑制患者肺部損傷。
本文研究結果主要基於細胞實驗的數據，包括體外的人類細胞研究和小鼠動物模型研究等；儘管從小鼠研究到人類機體研究需要跨越一大步，但研究人員對病人未來的研究還是抱有很大希望的，因為目前來自動物實驗的結果非常清楚。研究者表示，如果NZX能夠發揮其作為抗生素的潛力，那麼他們就需要優化NZX的特性，目前研究者正在研究NZX如何與當前抗生素（利福平等抗生素）聯合應用來抵禦結核分枝桿菌，從而改善結核病患者的治療。
3.Mol Cell：新研究揭示結核桿菌「自殺」機制根據最近的一項研究，結核桿菌會被它們產生的毒素殺死，除非該毒素被解毒蛋白中和。相關研究結果發表於最近的《Molecular Cell》雜誌上。目前該團隊現在正在尋求將這種「自殺」機制用於治療目的。
圖片來源：www.pixabay.com
研究人員在結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）的
細菌中發現了一種叫做MbcT的「自殺毒素」。如果沒有被其抗毒素蛋白MbcA阻止，MbcT毒素將通過破壞其NAD儲存來殺死結核分枝桿菌。
由IPBS的CNRS研究員Olivier Neyrolles領導的研究小組已經證明了這種毒素的治療潛力。他們用缺乏這種毒素/抗毒素系統的結核分枝桿菌菌株感染人和小鼠細胞 - 但是他們可以人為地觸發MbcT毒素的產生。毒素激活大大減少了感染細胞的
細菌數量並提高了小鼠的存活率。
4.Science：一種新型分子或有望治療肺結核近日，一項刊登在國際雜誌Science上的研究報告中，來自美國和法國的科學家們通過聯合研究發現了一種能有效抵禦肺結核的新型分子，文章中，研究人員在小鼠模型和體外研究中闡明了這種分子的作用機制。
研究人員發現了一種名為8919的特殊分子或許就能有效發揮作用，該分子能抑制結核分枝桿菌中名為磷酸泛醯巰基乙胺基轉移酶（phosphopantetheinyl transferase，PptT）的酶類，該酶類在人類機體中並不存在，更有意思的是，研究者還發現，酶類PptT對於結核分枝桿菌結構和毒力脂質的生物合成非常關鍵。
研究者發現，在培養皿中將8919分子引入結核分枝桿菌中就能有效抑制細菌的生長，同時該分子還能有效殺滅感染結核分枝桿菌的小鼠模型機體中的
細菌；在8919被考慮作為
臨床試驗的候選藥物分子之前，研究人員還需要克服一個障礙，即該分子的半衰期較短，其會導致快速的微粒體代謝過程，這就意味著該分子沒有足夠的時間在體內幫助完全消滅結核分枝桿菌，後期研究人員希望進行更為深入的研究來修飾該分子使其能真正有效地發揮作用。
5.J Exp Med：結核桿菌體內感染新機制在發表在《Journal of Experimental Medicine》雜誌上的一項新研究中，聖母大學的科學家們發現，病原體結核分枝桿菌（MTB）將RNA釋放到受感染的細胞中。該RNA刺激稱為幹擾素β的化合物的產生，該化合物似乎支持病原體的生長。
作為研究的一部分，研究人員發現，缺乏響應外源RNA所需的關鍵蛋白的小鼠因此能夠更好地控制MTB感染。研究人員對這一發現感到驚訝，因為幹擾素β對控制多種病毒感染至關重要。
「這些結果表明，我們對分枝桿菌RNA的免疫反應對病原體有益，對宿主也有害。這與病毒感染完全相反，」Jeff Schorey說，他是Notre生物科學系的George B. Craig Jr.教授Dame和該研究的合著者。 「這項研究讓我們更好地了解了分枝桿菌如何引起疾病，以及它是什麼使它成為人類歷史上最成功的病原體。」
6.Cell：揭示衣黴素產生毒性機制，並開發出一類有前景的抗結核菌藥物衣黴素（Tunicamycin）是幾種
細菌類型產生的一種抗生素，但是它並不適用於人類中，這是因為它對動物細胞也是有毒性的。在一項新的研究中，來自英國牛津大學等研究機構的研究人員研究了衣黴素毒性形成機制，發現它作用於基因DPAGT1，這個基因負責產生一種參與糖蛋白生物合成的酶。相關研究結果近期發表在Cell期刊上，論文標題為「Structures of DPAGT1 Explain Glycosylation Disease Mechanisms and Advance TB Antibiotic Design」。
圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.10.037。
通過研究衣黴素與這種蛋白之間的相互作用，這些研究人員能夠理解它如何作用於細胞上。他們也改變衣黴素的結構，從而構建出它的新的類似物，其中的幾種類似物有效地治療小鼠中的結核病。
7.Science：我國科學家新力作！從結構上揭示分枝桿菌能量代謝機制在一項新的研究中，中國科學院生物物理研究所的饒子和（Zihe Rao）院士、Quan Wang研究員、孫飛（Fei Sun）研究員及其同事們分離出恥垢分枝桿菌（Mycobacterium smegmatis）的呼吸鏈超級複合物（respiratory supercomplex），並且利用低溫電鏡（cryo-EM）技術在3.5 Å的解析度下可視化觀察它的三維結構。這種細菌與結核分枝桿菌存在著密切的親緣關係，而且是一種用於研究許多
細菌物種的流行模型。這種詳細的結構揭示出電子如何在一種迄今為止觀察不到的過程中在細胞內傳遞。相關研究結果於2018年10月25日在線發表在Science期刊上，論文標題為「An electron transfer path connects subunits of a mycobacterial respiratory supercomplex」。
在原核生物的呼吸鏈中，情況更為複雜。由於這種複雜性，尚未在原核生物的細胞中確定完整的電子傳遞途徑。因此，有必要了解參與
細菌電子傳遞的一種呼吸鏈超級複合物的完整結構。在這項新的研究中，這些研究人員從恥垢分枝桿菌中提取出並純化了這種呼吸鏈超級複合物，並利用低溫電鏡技術在3.5 Å的解析度下可視化觀察它的結構。這種結構為揭示這種呼吸鏈超級複合物中的電子直接傳遞機制提供了重要的見解。這種呼吸鏈超級複合物的尺寸在200×70×120 Å的範圍內，以一種對稱的線性結構存在著，這完全不同於之前報導的呼吸鏈超級複合物。從組成上來說，線性的CIV1-CIII2-CIV1二聚體如此排列著以至於單個複合物CIV1位於中央的複合物CIII2二聚體的兩側。這種信息揭示了在電子傳遞過程中酶之間存在著直接的關聯性，這代表著一種新的呼吸鏈催化模式。這種詳細的結構發現有潛力協助開展抵抗分枝桿菌的藥物發現工作。
8.Nat Microbiol：結核桿菌耐藥性與致命性之間的內在聯繫患有藥物敏感性結核病的患者有90％以上的人能夠存活下來。然而，患有耐藥性結核病（TB）的人只有大約三分之二的人能夠倖免於難。華盛頓大學聖路易斯醫學院的研究人員發現，結核菌在產生抵抗一線藥物的突變的同時，也會使得宿主的免疫反應變弱。該研究結果於9月17日在《Nature Microbiology》上發表。
在該研究中，作者分析了感染結核分枝桿菌的小鼠的免疫反應，他們比較了對所有一線和二線抗生素耐藥的菌株和對藥物敏感的TB菌株。小鼠的免疫系統通過釋放IL-1β來對抗敏感
細菌，並提高免疫細胞的代謝能力。這兩種效應對於對抗結核菌的免疫反應至關重要。但是當感染了耐藥菌株時，小鼠的免疫細胞不會出現上述效應，相反地，他們釋放了另外一種的免疫分子IFNb。
為了找出抗藥性細菌引發不同免疫反應的原因，研究人員分析了幾種耐藥菌株的全基因組。他們發現
遺傳密碼中一個鹼基的突變使
細菌能夠產生抵抗利福平（一種重要的一線抗生素）的耐藥性，並且使得免疫反應發生改變。
9.Lancet：多重耐藥性結核病治療新突破根據麥吉爾大學研究所資深科學家Dick Menzies博士領導的一項新的國際合作研究，已發現幾種新藥比傳統治療多藥耐藥結核病（MDR-TB）更有效。這些研究結果促成了對全球結核病治療指南的徹底改革，這項研究結果今天發表在英國醫學雜誌《Lancet》上。
Menzies博士也是MUHC的呼吸科醫生，他和他的同事將來自25個國家的50項研究的超過12,000名耐多藥結核病患者的數據結合起來。通過匯總如此大量的數據，研究人員能夠確定新的結核藥物如bedaquiline，利奈唑胺和後代氟喹諾酮類藥物在疾病治療中取得了優異的成果，與以下相比，證明了始終如一的更好的治癒率和更低的死亡率。目前使用的治療。這些新藥也有效治療廣泛耐藥結核病（廣泛耐藥結核病）。此外，該研究表明，可能不再需要每日注射治療耐多藥結核病（除非在最嚴重的情況下）。
10.PLoS Pathog：科學家闡明結核病感染期間機體有害白細胞產生的分子機制近日，來自羅格斯大學醫學院的研究人員通過研究闡明了結核病感染期間機體有害白細胞形成的分子機制，相關研究刊登於國際雜誌PLoS Pathogens，該研究或為研究人員尋找開發新型療法的靶點提供了新的思路和希望。
圖片來源：Riccardo Arrigucci, Public Health Research Institute, New Jersey Medical School, Rutgers, The State University of New Jersey, Newark, NJ, USA。
泡沫細胞（foam cells）是一類俗稱為巨噬細胞的白細胞，其能夠積累脂類，這些細胞常常會誘發一些不適合的免疫反應，比如慢性炎症或多種疾病中的組織損傷等，科學家們經常在動脈粥樣硬化或動脈硬化的背景下對泡沫細胞的形成進行研究，在動脈粥樣硬化期間，巨噬細胞會通過積累膽固醇來形成泡沫細胞，但研究人員並不清楚在結核病慢性感染期間這些細胞是如何形成的。
這項研究中，研究人員就通過研究對兔子、非人類靈長類動物和結核病患者進行研究發現，泡沫細胞能通過積累甘油三酯（而不是動脈粥樣硬化中的膽固醇）來形成，此外，結核病患者機體巨噬細胞中甘油三酯的積累常常是通過與動脈粥樣硬化患者機體巨噬細胞中膽固醇積累不同的一種信號通路來介導的，相關研究結果就表明，泡沫細胞能根據不同疾病，儲存不同類型的脂質，同時通過不同的機制來形成。
11.NEJM：如何治療慢性結核桿菌感染？根據最近發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的一篇文章，對於感染慢性結核桿菌的老年人以及兒童群體來說，更短期的治療或許更加有效以及安全。這項研究是由Dick Menzies博士領導完成的。作者招募了850名患有慢性TB感染的兒童以及6800名成年人患者。慢性感染不會導致症狀的發生，但如果不接受治療則會出現嚴重的後果。
作者給患者提供了兩種不同的療法：為期9個月的INH治療以及為期4個月的rifampin治療。通過比較， 作者發現短期的rifampin治療治癒率達到了85%，而另外一種更長期的療法治癒率僅有75%。除了時間更短之外，接受rifapmin治療的兒童患者出現急性TB感染的機率更低。（生物谷 Bioon.com）