抗生素耐藥死結有望解開！科學家用「樂高模塊法」合成新抗生素
2020-09-24 DeepTech深科技眾所周知，抗生素的耐藥性問題已經成為全世界最緊迫的公共威脅之一，全球每年有數以十萬計的人死於耐藥菌株感染。開發一種新的抗生素，平均需要十幾年；而菌類大範圍對一種抗生素產生抗藥性，則往往只需要兩三年。
現在，這一死結有望解開。
來自加州大學舊金山分校醫學院的研究人員，正在嘗試一種新方法來應對抗生素耐藥性：重新設計現有的抗生素分子，以避開細菌耐藥機制。該研究成果剛剛在線發表於 9 月 23 日的《自然》雜誌上。
圖｜李奇等人在《Nature》雜誌發表論文 （來源：Nature 官網）
論文第一作者是中國科學家李奇博士，他告訴 DeepTech：「我們通過將原有的抗生素分子打碎，拆分成七個『樂高零件』，然後按照原有骨架重新組裝，最終要求新抗生素分子既能殺死細菌，也不產生抗藥性。」
全新方案讓舊藥煥發新生機
因細菌大範圍產生耐藥性，很多抗生素只能擱置。如果能想辦法讓老抗生素重新具備殺死細菌的能力，是否比研發新抗生素需要更短時間？
這就是李奇等人的研究出發點。他們選擇了一種天然抗生素鏈球菌素 A，先把這種抗生素分子打碎，拆分成七個被李奇稱為 「樂高積木」 的零件，然後按照原有的抗生素分子骨架，重新組裝起來。
新得到的抗生素和原來的抗生素分子結構有相似性，對細菌同樣有殺傷力，但是避開了細菌耐藥性的位點。
這裡的位點，指的是細菌與抗生素結合的一種「接口」。耐藥細菌能產生一種叫維吉尼亞黴素乙醯轉移酶（Vats）的蛋白質，這種蛋白質可以搶先與抗生素分子結合，令後者失效，從而保護了細菌。
李奇等人通過對七個 「樂高積木」 做活性測試和靶點分析，找到一種組合方式，能夠避開 Vats 跟抗生素的結合，從而抑制了細菌耐藥性。
圖｜金黃色葡萄球菌 （來源：東方IC）
這種全人工抗生素合成方式具有重要的意義。抗生素研發生產，一般有兩條路可走，一是改造老藥老靶點，二是尋找新藥新靶點。從新的靶點開始研究，再到新藥、臨床，曠日持久。李奇說，抗生素研發最熱的時代，是上世紀 50 年代到 80 年代，那時候發現的抗生素，涵蓋了當前能見到的抗生素的大部分靶點。
李奇他們的研究路線，則是改造老藥老靶點。原有的抗生素分子被拆成「樂高積木」，但是靶點沒有變化，研究人員使用了老靶點，通過積木組合研發出新抗生素。
這種通過 「全合成」 方式獲得的新抗生素在細菌實驗和小鼠試驗中的效果比其他半合成抗生素更優秀。
半合成製備抗生素是以天然抗生素為原料，通過化學反應對天然產物進行化學修飾來提高它的藥理和藥效學性質。和全合成相比，這種方法可修飾的空間小。同時半合成抗生素在對抗多重耐藥菌時顯示出了局限性。
該論文所展示的不僅僅是全合成手段，還是採用樂高積木式的模塊，可以合成任何你想要的鏈球菌素 A。
與半合成抗生素相比，新抗生素在細菌培養試驗中具有 16 倍活性，小鼠試驗中則顯示出 10 倍活性。這意味著最小抑制濃度讓細菌失活，新抗生素在兩個試驗中需要的濃度分別為半合成抗生素的 1/16 和 1/10。
並未一勞永逸
所謂抗生素耐藥性，通俗地說，就是那些原本能殺死細菌的抗生素，細菌通過進化適應後就不怕它們了。對於那些具有多重抗藥性的病原體，我們還有一個更通俗的稱呼——超級細菌。世界衛生組織和其合作夥伴在 2019 年的一份報告中警告說，如果不採取行動，到 2050 年，抗藥性疾病每年可造成 1000 萬人死亡。
圖｜漫畫：超級細菌 （來源：東方IC）
細菌對抗生素產生耐藥性主要有兩個途徑，一是自然獲得，二是人類濫用抗生素變相賦予了細菌耐藥性。
李奇介紹說：「抗生素只能由菌類產生。在進化過程中，菌類通過產生抗生素抑制其他菌類的生長，保護自己。」即便是人類從來不用抗生素，細菌一樣會產生耐藥性，只是不會這麼快。
導致當前抗生素耐藥性的嚴峻形勢，濫用抗生素是首要原因。如前文所述，開發一種抗生素需要十幾年，而菌類對抗生素產生抗藥性只需要兩三年，也就是研發周期太長、上市之後使用周期卻太短，這對抗生素研發產業來說意味著幾乎沒有利潤可賺，導致各大藥企對抗生素新藥研發普遍失去興趣。
正如世界衛生組織抗菌素項目負責人馬克 · 斯普林格博士所說，「如果你看一下新抗生素藥物上市的時間表，已經有將近 30 年的空檔了」。
新的這種 「樂高積木」 式合成手段如果對各種抗生素都具有普適價值，顯然能幫助解決抗生素耐藥危機。
正如《自然》雜誌同期發表的評論文章作者、現就職於伊利諾斯大學香檳分校化學系的丹尼爾 · 布萊爾和馬丁 ·d· 伯克所言，這種模塊化方式具有強大的創造性，以這種自由組裝的手段，研究人員可以製造幾乎任何他們想要的目標。此外，與傳統的小分子合成方式不同，新的方法失敗的代價並不高：即便合成的化合物缺乏生物活性也沒關係，我們可以換一種組合製備其它化合物，直到找出活性小分子為止。模塊化策略之前已經在自動化系統上實施，用於生產多肽、寡核苷酸和寡糖等生物聚合物，在結構複雜的小分子合成中實現這種模塊化，則是邁向更廣泛分子合成的一步。
那麼，有了這種通過組合方式全人工合成新抗生素的手段，我們是不是就一勞永逸了？當然不是。李奇坦言：「抗生素和細菌的鬥爭永無止境。可以肯定地說，這種新型抗生素在使用一段時期後，細菌同樣會產生抗藥性，這是無法改變的。」這項研究只是給出了抗生素研發的新思路：全人工合成與老藥老靶點相結合，或許是一種對抗細菌耐藥性的方法。
「還需要更多的研究來確定這種新化合物是否具有臨床潛力，但這些初步結果代表了進一步開發的激動人心的起點。」 丹尼爾 · 布萊爾和馬丁 ·d· 伯克在評論中如此表述，「更廣泛地說，這個故事將鼓勵對模塊化合成複雜小分子的追求，作為推動生化科學和藥物發現的引擎。」
無論如何，解決抗生素耐藥性難題，還需要更多人參與——濫用抗生素依然具有 「原罪」 屬性。
更重要的是，要激勵企業開發新的抗生素。當前能夠借鑑的方式是，通過政府機構或相關疾病協會，為企業提供資金和技術支持，以降低研發成本。畢竟，當一款藥品沒有利潤的時候，任何行政命令都是徒勞的。
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