隨著全球各地越來越多的病原菌對現有藥物產生耐藥性，目前已有多款新型抗生素進入長期以來停滯不前的抗生素研發管線，這些新型抗生素為全球的患者帶來了希望。
Image from Dreamstime
近日，Medscape網站盤點了近期已獲美國食品和藥物管理局（FDA）批准或在後期臨床試驗中表現出強大治療潛力的10個抗生素新產品，這10個產品中每一種都為不斷湧現的多藥耐藥性提供了廣泛覆蓋。
1、Vabomere
Vabomere由The Medicines公司開發，已於今年8月底獲美國FDA批准，用於18歲及以上成人患者複雜性尿路感染（cUTI）和急性腎盂腎炎（AP）的治療。該藥作用於產生β-內醯胺酶的革蘭氏陰性菌，這類致病細菌遍布美國和歐洲。
Vabomere是一種由美羅培南（meropenem）和vaborbactam組成的固定劑量組合複方抗生素產品。其中，美羅培南是一種廣譜強效的β內醯胺類抗生素，屬於碳青黴烯抗生素分類下，通過共價鍵與參與細胞壁合成的青黴素結合蛋白（PBP）結合，從而抑制細菌細胞壁的合成起到抑菌作用，同時也能非常容易地穿透大多數革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的細胞壁，而達到其作用靶點PBP。另一種組分vaborbactam是一種β-內醯胺酶抑制劑，該組分本身沒有任何抗菌活性，但是可以保護美羅培南不受某些絲氨酸β-內醯胺酶的降解，比如肺炎克雷伯桿菌碳青黴烯酶（KPC），同時不會降低美羅培南的活性。
受助於FDA的加速開發項目，Vabomere進入臨床開發不到8年時間便獲得了美國FDA的批准。該公司預計將在未來幾周內在美國市場推出Vabomere。
2、Delafloxacin
delafloxacin（品牌名：Baxdela）由Melinta Therapeutics公司開發，該藥的靜脈注射劑型和口服劑型均於2017年6月獲美國FDA批准，用於由敏感菌導致的急性細菌性皮膚及皮膚組織感染（ABSSSI）成人患者的治療。
delafloxacin是一種氟喹諾酮，能對抗包括MRSA在內的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病原體。它可以通過靜脈注射和口服使用。與其他喹諾酮類藥物相比，Delafloxacin在抗革蘭氏陽性菌上更加有效。與大多數已批准的兩性離子氟喹諾酮類藥物相比，delafloxacin具有陰離子特性，它在酸性環境下的細菌和細胞中積累是其它藥物的10倍 。這一特性被認為能使delafloxacin在包括胞內感染的酸性環境中消滅金黃色葡萄球菌。
目前，delafloxacin正在一項III期臨床研究中，評估治療社區獲得性細菌性肺炎（CABP）的治療潛力。監管方面，FDA已授予delafloxacin治療CABP的合格傳染病產品（QIDP）。
3、Lefamulin
lefamulin由Nabriva Therapeutics開發，可靶向引起CABP的細菌，使其失去複製能力。該公司在今年9月發布了lefamulin治療CABP的一項全球性III期臨床研究LEAP-1的積極數據，並引起了廣泛關注。
該研究在551例CABP患者中開展，其中276例接受靜脈注射或口服lefamulin治療，275例接受莫西沙星（moxifloxacin）或莫西沙星+利奈唑胺（linezolid）聯合治療。數據顯示，在意向性治療（ITT）群體中，lefamulin治療組的早期臨床緩解率（ECR）為87.3%，對照組ECR為90.2%，達到了美國FDA的非劣效性（NI,12.5% margin）的主要終點，同時也達到了歐洲藥品管理局（EMA）的非劣性（NI，10% margin）主要終點。在校正後的意向性治療（mITT）群體中，lefamulin治療組的研究者評估的臨床緩解（IACR）為81.7%，對照組為84.2%；在臨床可評估治癒（CE-TOC）群體中，lefamulin治療組的IACR為86.9%，對照組為89.4%。安全性方面，兩組治療緊急不良事件發生率相似，lefamulin治療組為38.1%，對照組為37.7%。
鑑於強勁的療效、靈活的給藥劑量、以及針對最常見的CABP病原體——包括多重耐藥菌株表現出的目標譜活性，Nabriva公司已將lefamulin的臨床開發定位為當前臨床金標準的替代選擇。此外，lefamulin針對一些最常見的性傳播感染也表現出顯著療效。
4、Fosfomycin
fosfomycin（磷黴素）由Zavante Therapeutics開發，在美國以外市場已有40多年的臨床使用歷史，這是一種環氧化物（Epoxide）抗生素，具有獨特的殺菌方式，並且對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有效，其中包括多種多重耐藥菌（MDR）。ZAvante對該抗生素的藥物代謝動力學和藥效學指標進行了優化。
今年4月，在治療cUTI和AP的一項關鍵性臨床研究中，fosfomycin注射液（ZOLYD，又名ZTI-01）達到了與哌拉西林/他唑巴坦（piperacilin-tazabactam）組合療法統計學非劣性的主要終點。數據顯示，以治療後第19天檢查時患者達到臨床治癒並且細菌徹底殺滅為成功標準，ZOLYD的總體成功率為64.7%，對照組為54.5%。臨床治癒率也非常接近，ZOLYD治療組為90.8%，對照組為91.6%。
根據該研究數據，Zavante公司已計劃在2018年早些時候提交fosfomycin注射液的新藥申請（NDA）。在美國，fosfomycin注射液已被授予治療cUTI、醫院獲得性細菌性肺炎（HABP）、呼吸機相關細菌性肺炎（VABP）、皮膚感染、複雜腹腔感染（cIAI）的快速通道地位和QIDP資格。
5、Cefiderocol
cefiderocol（頭孢地爾）由日本藥企鹽野義（Shionogi）開發，這是一種新型的鐵載體頭孢菌素，具有獨特的穿透革蘭氏陰性菌細胞膜的作用機制：cefiderocol與三價鐵結合，並通過細菌鐵轉運蛋白，通過細胞膜外膜被積極地轉運至細菌細胞內。這種特洛伊木馬策略允許cefiderocol在細菌細胞周質中達到更高的濃度，結合受體並抑制細菌細胞壁的合成。
值得一提的是，cefiderocol是首個進入III期臨床開發的鐵載體頭孢菌素，對多粘菌素、碳青黴烯類抗生素具有高度耐藥的綠膿假單胞菌、鮑氏不動桿菌和腸桿菌屬耐藥菌株均具有強勁的抑菌活性，但針對革蘭氏陽性菌沒有明顯的活性。
今年4月，鹽野義公布了cefiderocol治療cUTI的一項II期臨床研究APEKS-cUTI的積極結果。達到了臨床治癒和病原菌根除的主要終點。數據顯示，cefiderocol治療組有72.6%的患者實現了臨床治癒和病原菌根除，亞胺培南+西司他丁鈉治療組患者比例為54.6%，達到了研究的主要終點。嚴重副作用方面，cefiderocol治療組為4.7%，對照組為8.1%。
6、Plazomicin
plazomicin由Achaogen公司開發，這是一種新一代的氨基糖苷類抗生素，能夠抑制細菌蛋白質的翻譯過程。plazomicin是在西梭黴素（sisomicin）基礎上進行了化學改造而得，能避免被主要的氨基糖苷類抗生素鈍化酶（AME）破壞而失去活性。plazomicin開發用於治療多重耐藥性（MDR）革蘭氏陰性菌腸桿菌科細菌導致的嚴重感染，包括對碳青黴烯類抗生素耐藥的腸桿菌。
目前，Achaogen公司正在2個III期臨床研究中評估plazomicin治療由耐多藥腸桿菌科細菌（包括碳青黴烯類抗生素耐藥的腸桿菌科細菌）引起的嚴重細菌性感染的療效和安全性。plazomicin可能針對碳青黴烯類抗生素耐藥的腸桿菌科細菌導致的血液感染具有積極的治療作用，同時對複雜尿路感染或急性腎盂腎炎具有潛在的長期臨床治療益處。
監管方面，美國FDA在今年5月底授予了plazomicin突破性藥物資格（BTD）。根據已取得的臨床數據，Achaogen公司計劃近期向FDA提交NDA。
7、Omadacycline
omadacycline由Paratek Pharma公司開發，這是一種新型9-氨甲基環素類藥物，是米諾環素基礎上進行化學基團修飾後得到的半合成化合物。omadacycline是一種新型的、口服或靜脈注射的一天一次的抗生素產品，目前正處於III期臨床開發，用於社區獲得性細菌性感染（cABI）的治療，包括ABSSSI、CABP、尿路感染及其他社區獲得性感染，尤其是在處方醫生認為出現抗生素耐藥症狀後。
監管方面，美國FDA已授予omadacycline QIDP資格和快速通道地位。Paratek公司計劃在2018年初提交2種劑型omadacycline治療ABSSSI和CABP的NDA，並有可能於2018年底獲批上市。
今年4月，中國初創公司再鼎醫藥與Paratek達成合作，獲得了Omadacycline在中國市場的開發及商業化獨家權利。
8、Iclaprim
Iclaprim由Motif BioSciences開發，該藥是一種二氫葉酸還原酶抑制劑，旨在開發用於針對其他抗生素（包括甲氧苄氨嘧啶，trimethoprim）已產生抗藥性的細菌感染的治療。在體外試驗中，iclaprim針對多屬葡萄球菌革蘭氏陽性臨床分離株均表現出強大的活性，包括甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）。iclaprim的MIC90低於大多數對照抗生素，包括萬古黴素和利奈唑胺（linezolid），這2種抗生素是目前臨床上治療革蘭氏陽性醫院感染的標準抗生素。尤其重要的是，在迄今為止的臨床試驗中，與當前的臨床標準抗生素萬古黴素相比，iclaprim治療的患者中未觀察到中毒性腎損害（nephrotoxicity）。
今年4月，Motif Bio公布了iclaprim治療ABSSSI的一項全球性III期臨床研究REVIVE-1的積極頂線數據。數據顯示，iclaprim達到了與萬古黴素的非劣效性主要終點。根據該研究數據，Motif Bio公司計劃在2018年初提交iclaprim治療ABSSSI的NDA。
監管方面，iclaprim已被美國FDA授予QIDP和快速通道地位。就在最近，FDA還授予了iclaprim治療囊性纖維化（CF）患者肺部感染的孤兒藥地位（ODD）。
9、Relebactam
relebactam（MK-7655）由默沙東開發，這是一種二氮雜雙環辛烷抑制劑，具有廣譜抗β內醯胺酶活性，包括A類（超廣譜β內醯胺酶和KPC）和C類（AmpC酶）。relebactam是一種新型β-內醯胺酶抑制劑，針對亞胺培南（imipenem）耐藥的革蘭氏陰性菌株，在聯合應用relebactam時將會變得對亞胺培南更加敏感。
目前，默沙東正在開展III期臨床研究，評估relebactam+imipenem組合治療對亞胺培南耐藥的細菌性感染，以及醫院獲得性細菌性肺炎和呼吸機相關肺炎。監管方面，FDA已授予relebactam QIDP資格。
10、Eravacycline
eravacycline由Tetraphase Pharma開發，這是一種新型全合成四環素類fluorocycline抗生素。eravacycline包括靜脈製劑和口服製劑，開發用於嚴重細菌性感染的治療，包括由多藥耐藥菌導致的感染。
今年7月，Tetraphase拱了eravacycline治療cIAI的一項III期臨床研究IGNITE4的積極數據。該研究評估了每日2次靜脈注射eravacycline相對於美羅培南（meropenem）的療效和安全性。數據顯示，與對照組相比，eravacycline治療組在臨床緩解方面達到了統計學上的非劣效性主要終點。
監管方面，eravacycline已被美國FDA授予QIDP和快速通道地位。目前，eravacycline正處於III期臨床開發，用於複雜腹腔感染的治療。Tetraphase公司預計將在2018年初提交NDA。