總部位於麻薩諸塞州Waltham市的Entasis Therapeutics是一家專注於發現和開發新型抗菌產品的臨床階段的生物醫藥公司。近日，Entasis公布了其抗生素組合療法ETX2514SUL在多國進行的2期臨床試驗的積極頂線成果。ETX2514SUL由β-內醯胺酶抑制劑ETX2514與舒巴坦（sulbactam）組成，用於治療複雜性尿路感染（cUTI），包括成人急性腎盂腎炎（腎臟感染）。
cUTI是指生殖泌尿道具有潛在複雜因素，例如結構或功能異常的尿路感染患者。腎盂腎炎患者，無論尿路是否有潛在異常，都被認為是一種cUTI患者。美國估計每年有300萬例cUTI，腸桿菌是導致cUTIs的最常見病原體。其中不動桿菌是一種革蘭氏陰性細菌，可引起嚴重感染（肺部、血液、尿路和傷口），並伴有高死亡率（50%）。美國估計每年有6至10萬例不動桿菌感染病例，不動桿菌通常具有多重耐藥性（MDR），其出現MDR的概率在美國為50%至60%，而在歐洲和亞洲部分地區為80%以上。不動桿菌對碳青黴烯類抗生素（β-內醯胺類抗生素）的耐藥概率為50%。D類β-內醯胺酶的表達，經常與A和/或C類β-內醯胺酶一起，導致不動桿菌對β-內醯胺類抗生素，如舒巴坦的耐藥性。舒巴坦是治療不動桿菌感染的少數幾種抗生素之一，目前，這些治療選項都有療效差和耐受性差的問題。
Entasis突破性抗菌新藥產品管線（圖片來源：Entasis官網）
Entasis正在開發一系列針對嚴重耐藥性細菌感染的創新療法，以對抗這一影響數百萬患者生活的全球性健康危機。Entasis的藥物發現平臺綜合應用了遺傳學工具、分子動力學模擬和建模。該平臺可分析、探索、篩選出新型抗感染候選化合物，設計成高度特異性的抗感染新藥，專門治療難治耐藥性感染病原體。藉助這一平臺，Entasis發現了一系列有意義的，針對嚴重細菌感染的不同產品，包括ETX2514SUL（針對鮑曼不動桿菌感染），ETX0282CPDP（針對腸桿菌科感染），一種非β-內醯胺類PBP抑制劑（針對革蘭氏陰性菌感染）和zoliflodacin（針對淋病奈瑟氏球菌感染）。
ETX2514和舒巴坦的分子結構式（圖片來源：Entasis官網）
ETX2514是β-內醯胺酶A，C和D類的強效和廣譜抑制劑。ETX2514能恢復多種β-內醯胺類抗生素對革蘭氏陰性菌，MDR病原體的體外活性。在臨床前研究中，ETX2514恢復了舒巴坦對鮑曼不動桿菌的抗菌活性。ETX2514SUL這個抗生素的組合療法，可能再次為醫生提供安全有效的抗菌治療選擇。此前，FDA已授予了ETX2514SUL合格傳染病產品（QIDP）認證和快速通道資格，用於治療鮑曼不動桿菌引起的醫院獲得性和呼吸機獲得性細菌性肺炎和血液感染。
此次報導的試驗是一項雙盲、隨機、安慰劑對照的2期臨床試驗，旨在評估靜脈注射（IV）ETX2514SUL對成人cUTI（包括急性腎盂腎炎）患者的安全性和有效性。試驗在接受每6小時一次，500mg IV IMI（imipenem/cilastatin，亞胺培南/西司他丁）背景治療的80名患者中開展。他們被隨機分為兩組，分別接受ETX2514SUL（ETX2514 1g和舒巴坦1g），或者安慰劑，每6小時一次，持續7天。在微生物學可評估人群（microbiologically evaluable population）中，ETX2514SUL加IMI顯示了與安慰劑加IMI相似的微生物學成功（80%對81%）。在臨床可評估人群中，兩個治療組都取得100%的臨床成功。ETX2514SUL總體耐受良好，其不良事件（AE）概況與安慰劑組相似，兩組均未報告嚴重不良事件（SAE）。值得一提的是，在一項探索性分析中，評估ETX2514SUL加IMI對由亞胺培南非易感病原體引起的cUTI的療效，治療組（3名患者）100%的患者到達了分離物的根除；對比安慰劑組（5名患者）的60%患者比例。
Entasis計劃在即將舉行的醫學會議上展示第二階段試驗的其它細節，並計劃於2019年第一季度，啟動一項針對碳青黴烯類抗生素耐藥的鮑曼不動桿菌感染的3期臨床試驗。
Entasis首席醫學官Robin Isaacs博士表示：「Entasis對這項研究的結果感到非常滿意。由鮑曼不動桿菌引起的感染是一個重要的問題，特別對碳青黴烯類抗生素耐藥的鮑曼不動桿菌的感染，這是因為該類感染非常難以治療，而使用粘菌素為基礎的療法死亡率接近50%。這項研究的結果為支持進一步開發ETX2514SUL作為嚴重不動桿菌感染的治療方法，增加了大量臨床前和臨床數據。」
Entasis執行長Manos Perros博士說：「因為對老款抗生素的耐藥性正在增長，革蘭氏陰性菌引起的感染是當今醫療保健面臨的主要挑戰。這項2期的結果將支持ETX2514SUL進入3期，這是Entasis針對耐藥性細菌感染、靶向病原體的產品管線開發策略的重要一步。」
參考資料：
[1] Entasis Therapeutics Announces Positive Topline Results from Phase 2 Trial of ETX2514SUL in Patients with Complicated Urinary Tract Infections including Acute Pyelonephritis. Retrieved August 14, 2018, from https://entasistx.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/entasis-therapeutics-announces-positive-topline-results-phase-2
[2] 抗感染耐藥新突破！3190萬美元追加投資，阿斯利康高管加入. Retrieved August 14, 2018, from http://www.wuximediaglobal.com/
[3] 新一代抗生素獲批，治療複雜尿路感染. Retrieved August 14, 2018, from http://www.wuximediaglobal.com/
[4] Entasis Therapeutics. Retrieved August 14, 2018, from http://www.entasistx.com/
原標題：速遞 | 100%臨床有效，廣譜抗生素新藥2期臨床結果喜人