文 | 學術頭條
當地時間 2 月 20 日，麻省理工學院（MIT）在國際頂尖學術期刊《細胞》雜誌刊登了一篇突破性的研究成果，並登上了當期雜誌封面。
研究人員利用人工智慧深度學習系統，發現了一種強大的新型抗生素化合物。在實驗室測試中，這種藥物殺死了世界上許多非常棘手的致病細菌，包括一些對所有已知抗生素都有耐藥性的菌株。並且在動物實驗中，它還有效清除了兩種不同小鼠模型的細菌感染。
「我們想開發一個平臺, 讓我們利用人工智慧開啟一個抗生素藥物發現的新時代,」論文通訊作者、麻省理工學院醫學工程和科學系教授 James J. Collins 說,「我們的方法揭示了這種神奇的分子，它可能是目前發現的最強大的抗生素之一。」
研究人員通過計算機深度學習系統建立的模型，可以在幾天內篩選超過 1 億個化合物，從而挑選出不同於現有藥物殺死細菌機制的潛在抗生素。
除了發現全新可針對多種超級耐藥菌的抗生素外，研究人員還發現了其他幾種有前途的候選抗生素，他們計劃進一步測試。研究人員相信這個模型也可以用來設計新藥，基於他們對化學結構的了解，使藥物能夠殺死細菌。
藥物發現新時代
傳統篩選新抗生素的方法成本高昂，不僅需要大量的時間投入，而且通常局限於化學多樣性的狹窄範圍，在過去的幾十年裡，很少有新的抗生素被開發出來，而且大多數新批准的抗生素是現有藥物的稍微不同的變體。
「我們正面臨著抗生素耐藥性方面的日益嚴重的危機，這種情況是由越來越多的病原體對現有抗生素產生耐藥性，以及生物技術和製藥行業對新抗生素的供應不足造成的。」Collins 表示。
傳統的藥物篩選模型還不夠精確，分子被表示為反映存在或不存在某些化學基團的載體，無法改變藥物發現的方式。然而，新的神經網絡可以自動學習這些表徵，將分子映射成連續的向量，然後用來預測它們的性質。
Collins 在此之前已經開發出了可以訓練分析化合物的分子結構和關聯它們與特定特徵的機器學習計算機模型。
在此基礎上，研究人員設計了尋找使分子有效殺死大腸桿菌的化學特徵的全新模型。為了做到這一點，他們對模型進行了約 2500 個分子的訓練，包括約 1700 種 FDA 已經批准的藥物和 800 種不同結構和具有廣泛生物活性的天然產物。
用於抗生素篩選的機器學習模型
一旦這個模型被訓練好，研究人員就在麻省理工學院和哈佛大學 Broad 研究所的藥物再利用中心 (Drug repurhub) 對它們進行測試。
最終，該模型挑選出一種被預測具有強大抗菌活性的分子，其化學結構與現有的任何抗生素都不同。研究人員還通過另一種機器學習模型發現，這種分子可能對人體細胞有低毒性。
根據《2001 太空漫遊》(2001:A Space Odyssey) 中虛構的人工智慧系統，研究人員決定將這種分子命名為 Halicin。
之後，研究人員對從病人身上分離出來的幾十種菌株進行了測試。通過實驗室培養皿中的培養，研究人員發現該潛在藥物能夠殺死許多對治療產生抗藥性的細菌，包括艱難梭菌、鮑曼不動桿菌和結核分枝桿菌。除了一種銅綠假單胞菌 (Pseudomonas aeruginosa) 外，這種潛在藥物對所測試的所有耐藥細菌都表現出了顯著效果。
為了在活體動物身上測試 halicin 的有效性，研究人員用它來治療感染了鮑曼尼氏桿菌的老鼠，這種細菌此前已經感染了許多駐紮在伊拉克和阿富汗的美軍士兵，而且鮑曼尼氏桿菌對所有已知的抗生素都有耐藥性，但使用 halicin 的治療後，細菌感染在 24 小時內完全消失。
Halicin 在小鼠感染模型中顯示出顯著效果
進一步研究表明，新藥 halicin 通過破壞細菌在細胞膜上維持電化學梯度的能力來殺死細菌。其中，電化學梯度是產生 ATP(細胞用來儲存能量的分子) 所必需的，所以如果梯度被打破，細胞就會死亡。研究人員們也提到，重塑電化學梯度的過程非常複雜，不是簡單的幾個突變就能完成的，因此這也最大程度上杜絕了耐藥性的產生。
「當你處理一個可能與膜成分相關的分子時，一個細胞不一定會獲得一個或兩個突變來改變外膜的化學性質。從進化的角度來看，這樣的突變要複雜得多，」論文第一作者、麻省理工學院和哈佛大學 Broad 研究所博士後 Jonathan Stokes 說。
此外，在這項研究中研究人員還發現，在 30 天的治療期間，大腸桿菌沒有產生任何抗藥性。相比之下，細菌在 1 - 3 天內開始對抗生素環丙沙星產生耐藥性，30 天后，細菌對環丙沙星的耐藥性是實驗開始時的 200 倍左右。
研究人員還計劃與製藥公司或非營利組織合作，對 Halicin 進行進一步研究，以期開發出用於人類的藥物。
發現更多潛在藥物
在確定了 Halicin 之後，研究人員還使用他們的模型在 ZINC15 資料庫（ZINC15 是一個在線收集約 15 億個化合物的資料庫）中篩選了 1 億多個分子。
這一篩選僅用了三天時間，就確定了 23 種候選抗生素藥物，它們在結構上與現有抗生素都不同，而且對人體細胞無毒。
在對五種細菌的實驗室測試中，研究人員發現其中八種候選抗生素分子顯示出抗菌活性，其中兩種特別強。研究人員現在計劃進一步測試這些分子，同時篩選更多的 ZINC15 資料庫裡的化合物。
從海量化學庫中預測新的抗生素候選者
研究人員還計劃利用他們的模型設計全新的抗生素，並優化現有的分子。例如，他們可以訓練模型增加一些特性，使特定的抗生素只針對特定的細菌，防止它殺死病人消化道中的有益細菌。
以色列理工學院生物學和計算機科學教授羅伊·基肖尼（Roy Kishony）說，這項突破性的研究是抗生素藥物研發的一個標誌性改變，有望提高我們發現新型抗生素的效率，給我們帶來更多抗擊超級細菌的武器。
參考資料：
http://news.mit.edu/2020/artificial-intelligence-identifies-new-antibiotic-0220
Jonathan M. Stokes et al., (2020), A Deep Learning Approach to Antibiotic Discovery, Cell, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.021