有預測稱，要是沒有新的藥物開發出來，到 2050 年耐藥菌將殺死上千萬人，但過去幾十年間，新藥物的發現和批准都已放緩。長期以來人們的發現沒有脫離現有分子的限制，這時候需要新作用機理的化學分子。
麻省理工學院科學家利用一種新的機器學習方法，從 1.07 億個分子中篩選出了一種廣譜抗生素，可抗結核菌在內的超級細菌。
此前 AI 曾經用來輔助發現抗生素，而這次則是 AI 在沒有任何人為條件的前提下，從頭發現的新分子。2 月 20 日，這項由麻省理工學院的合成生物學家吉姆 · 柯林斯（James Collins）領銜的研究，發表在《細胞》雜誌（cell）上。
《自然》雜誌也對此項成果進行了報導，匹茲堡大學的計算生物學家雅各布 · 杜蘭特（Jacob Durrant）評價說，這是一項出色的工作。研究人員不僅鑑定了候選基因，還在動物實驗中驗證了潛在的分子。該方法還可以用於癌症藥物和神經退行性疾病藥物的發現。
圖 | Halicin（上）阻止了大腸桿菌耐藥性的發展，而環丙沙星（下）則無能為力。（來源：麻省理工學院）
從頭挖掘
受大腦結構啟發，柯林斯團隊開發了一種新的神經網絡，可以分析每個原子來學習分子特性。
研究人員用差不多 2500 個抗菌分子來訓練神經網絡，以發現新的抑菌分子。這 2500 個分子包括 1700 種美國食品藥品監督管理局 (FDA) 已經批准的藥物，以及來自植物、動物和微生物的 800 種天然分子。
該研究另外一位通訊作者、麻省理工學院計算機學家裡賈納 · 巴齊萊（Regina Barzilay）說，該研究無需分析藥物的工作原理，也不用對化學基團進行標記，就可以預測分子功能。這是一種人類專家未曾掌握的新研究模式。
研究人員使用這個模型建立了一個藥物再利用中心的資料庫，其中包括了 6000 種用於人類疾病研究的分子。這個模型可以展示哪個分子可以抗菌（大腸桿菌），並能與常規抗生素區分出來。
最終，研究人員從 100 個候選分子中找到了 halicin，這本是一種用於糖尿病治療的分子，其名字源自電影《2001：太空漫遊》中的計算機系統 HAL。
在小鼠實驗中，halicin 對多種病原體有抗性，包括腸道菌艱難梭菌和醫院感染常見菌鮑曼不動桿菌。
抗菌原理：破壞電化學梯度
圖 | 大腸桿菌的電鏡圖。（來源：《自然》雜誌）
抗生素的作用機制主要是阻斷細胞壁的生物合成、DNA 修復以及蛋白質合成。而 halicin 另闢蹊徑，它破壞了質子在細胞膜上的流動，可擾亂細菌細胞膜上的電化學梯度。這個電化學梯度對於細胞產生 ATP 是必需的，後者是一種細胞能量分子。所以，如果梯度被破壞，細胞將死亡。
初步動物實驗顯示，其毒性較低，對抗耐藥菌能力魯棒性好。
halicin 經歷了 30 天耐藥測試後仍然保持抗耐藥菌能力，而常規抗生素如環丙沙星一般會在數天內出現耐藥性，並且在 30 天后，細菌對環丙沙星的耐藥性比試驗初始大了 200 倍。
柯林斯強調說，與此前 AI 發現藥物不同，他們不是在搜索特定的分子結構和類別，而是訓練神經網絡來發現分子活性。目前他們的工作只是概念驗證，他們希望能與其他機構或公司合作對 halicin 進行臨床驗證。