利伐沙班
CAS:366789-02-8
靶點和IC50: Factor Xa(0.7 nM),凝血酶原酶(2.1 nM)
原研公司：強生和拜耳
利伐沙班是拜耳公司和強生公司共同研發的一種高效FXa 抑制劑，用於髖或膝關節置換術後靜脈血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE )的預防，有極好的體內活性和生物利用度。2008年10月1日分別在加拿大和歐盟獲得上市批准。2009年3月獲國家藥監局批准上市。2011年7月1日獲FDA批准，2012年1月18日獲PMDA批准。利伐沙班化合物專利即將到期，價格面臨雪崩。
作用機制
凝血因子 Xa是一種絲氨酸蛋白酶, 位於血液凝集級聯的上遊, 處在連接內源性和外源性激活途徑共同通路的中心位置, 它既能阻斷內源性凝血亦能抑制外源性凝血的發生。Xa因子是凝血酶生成的限速成分, 由於在血液凝集級聯反應過程中還存在生物信號的放大, 估計一個 Xa因子抑制劑分子具有能抑制 138個凝血酶分子的生理效果, Xa因子抑制劑可能比凝血酶抑制劑更為有效 。本品是一個新合成的小分子, 能抑制活化的 FXa, 其濃度達到 20umol /L前並不影響相關聯的絲氨酸蛋白酶, 對 FXa的選擇性是其他絲氨酸蛋白酶的 10 000倍。此外, 不需血漿輔助因子的作用來完成其抗凝血過程, 不與其他絲氨酸蛋白酶作用, 因而其抗凝活性不依賴抗凝血酶 (AT )。
適應症
1.用於擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者，以預防靜脈血栓形成(VTE)。 2.用於治療成人靜脈血栓形成(DVT),降低急性DVT後DVT復發和肺栓塞（PE）的風險。3.用於具有一種或多種危險因素（例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發作病史）的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風險。
規格型號
2.5mg,10mg,15mg，20mg.均為片劑。
不良反應
在三項Ⅲ期研究中評價了利伐沙班10mg的安全性，這三項研究中接受下肢骨科大手術(全髖關節置換術或全膝關節置換術)的患者共有4571例接受了最長39天的利伐沙班治療。接受治療的患者中，共計約14%發生了不良反應。分別有大約3.3%和1%的患者發生了出血和貧血。其它常見不良反應包括噁心、GGT升高和轉氨酶升高。應該在手術背景下對不良反應做出解釋。由於其藥理學作用方式，利伐沙班可能會引起一些組織或器官的隱性或顯性出血風險升高，可能導致出血後貧血。由於出血部位、程度或範圍不同，出血的體徵、症狀和嚴重程度(包括可能的致死性結果)將有所差異。出血風險在特定患者群中可能升高，例如沒有控制的重度動脈高血壓患者和/或合併使用其它影響止血作用的藥物的患者。出血性併發症可能表現為虛弱、無力、蒼白、頭暈、頭痛或原因不明的腫脹。因此，在評估使用抗凝藥的患者時，應考慮出血可能性。下面的表1中依照系統器官分類（MedDRA）和發生頻率列出了三項Ⅲ期研究的不良反應。頻率定義如下：常見：≥1/100至＜1/10 少見：≥1/1，000至＜1/100 罕見：≥1/10，000至＜1/1,000 未知：無法根據現有數據做出估計。
禁忌
對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者；有臨床明顯活動性出血的患者；具有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者；孕婦及哺乳期婦女禁用。
注意事項
1、出血風險：如下詳述，一些亞群的患者的出血風險較高。治療開始後，要對這些患者實施密切監測，觀察是否有出血併發症徵象。這可以通過定期對患者進行體格檢查，對外科傷口引流液進行密切觀察以及定期測定血紅蛋白來實現。對於任何不明原因的血紅蛋白或血壓降低都應尋找出血部位。 2、腎損害：在重度腎損害(肌酐清除率<30mL/min)患者中，利伐沙班的血藥濃度可能顯著升高，進而導致出血風險升高。不建議將利伐沙班用於肌酐清除率<15mL/min的患者。肌酐清除率為15-29mL/min的患者應慎用利伐沙班。當合併使用可以升高利伐沙班血藥濃度的其它藥物時，中度腎損害(肌酐清除率30-49mL/min)患者應該慎用利伐沙班。3、肝損害：在中度肝損害(Child Pugh B類)的肝硬化患者中，利伐沙班血藥濃度可能顯著升高，進而導致出血風險升高。利伐沙班禁用於伴有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者。對於中度肝損害(Child Pugh B類)的肝硬化患者，如果不伴有凝血異常，可以謹慎使用利伐沙班。4、與其它藥物的相互作用：在吡咯-抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)。請仔細閱讀說明書並遵醫囑使用。
參考資料：利伐沙班說明書
國外抗血栓藥物市場情況
1.1 批准情況
1939 年，肝素鈉(Heparin sodium)成為第一個獲得美國食品藥品監督管理局(簡稱 FDA)批准的抗凝血藥物，如表 2 所示。1950 年 4 月，由Endo Pharms 申請 Percodan 是美國 FDA 批准的第一個阿司匹林藥物。此後，美國 FDA 已批准超過90 種不同的阿司匹林藥物，應用於血栓性疾病臨床治療。1987 年，由日本 Ono＆Kissei 公司共同研發的奧扎格雷(Xanbao)獲得日本藥監局(PMDA)批准，並開始應用於臨床，成為全球第一支獲批上市的強力血栓合成酶抑制劑。與阿司匹林通過抑制環氧酶來阻止血小板聚集不同，奧扎格雷是通過抑制血栓素 A2 合成酶和拮抗 TXA2 受體，從而產生抗血小板聚集的作用。截至 2019 年 7 月，有35 種不同的奧扎格雷藥物獲得日本 PMDA 批准。德國 Boehringer － Ingelheim 公司研製的雙嘧達莫(Persantine)在 1961 年獲得美國 FDA 批准，成為全球首個環核苷酸磷酸二酯酶抑制藥。CentocorInc 公司研製的阿昔單抗(Ｒeopro)於 1993 年成為首個獲得美國 FDA 批准 GP IIb/IIIa 受體拮抗劑，它既能特異性地阻斷纖維蛋白原介導的血小板凝集，還具有抗凝、抑制趨化及促進平滑肌細胞凋亡的作用。1997 年，Sanofi － Aventis 公司研製的氯吡格雷藥物(Plavix)是美國 FDA 唯一推薦的治療經皮冠狀動脈介入治療穩定型冠狀動脈疾病及溶栓治療的 ST 段抬高型心肌梗死的 P2Y12 抑制劑。
1.2 全球市場情況
據全球暢銷藥物數據統計，全球銷售量前五的抗血栓藥物有利伐沙班、阿哌沙班、依諾肝素、氯砒格雷、替奈鐠酶。2005 － 2006 年，全球抗血栓藥物市場總額均保持在 100 億美元以上，2007－2011 年抗血栓藥物市場總額保持較快增長，在140 ～180 億美元，氯噼格雷位居銷售額榜首;由於 2012 年氯噼格雷等核心產品專利到期，全球抗血栓藥物市場出現短暫的下滑;隨著利伐沙班、達比加群酯、阿哌沙班等新藥的不斷上市，全球抗血栓藥物市場再次呈現增長態勢，2017 年市場規模達 235 億美元，其中，拜耳/強生生產的利伐沙班片作為治療血栓性疾病的直接凝血酶抑制劑，以 61.47 億美元的年收入入圍同年全球前十大暢銷藥物榜單。百時美施貴寶公司生產的阿哌沙班片銷售額逐年增長，2014 年年銷售額為 7.74億美元，到 2017 年增長為 49.7 億美元，銷售額僅次於拜耳/強生生產的利伐沙班片。
據統計數據顯示，利伐沙班全球銷售額分別為2009年0.27億美元，2011年0.96億美元，
2012年2.39億美元，2013年21.25億美元，2014年37.53億美元，2015年44.86億美元，2016年55.38億美元，2017年61.47億美元，2018年67.25億美元，2019年69.07億美元。
國內市場情況
我國公立醫療機構終端抗血栓藥物市場銷售額自 2013 年持續保持增長態勢，2018 年市場規模達到 313.58 億元，同比 2017 年增長 19.46%。硫酸氫氯吡格雷片、低分子量肝素鈣注射液、伊諾肝素鈉注射液、利伐沙班片、注射用阿替普酶、替格瑞洛片、那屈肝素鈣注射液、貝前列素鈉片、肝素鈉注射液、注射用低分子量肝素鈣等抗血栓藥物銷售額位列前 10 名，而且在排名前7名藥物的銷售額均超過10 億元，硫酸氫氯吡格雷片以 122.4億元的銷售額位居首位，而替格瑞洛片以 68.95%的增速成為增長最快的抗血栓藥物的市場份額。
參考資料：抗血栓藥物研發和市場分析
利伐沙班國內銷售額分別為：2009年0.027億元2011年0.40億元，2012年0.8億元，2014年1.27億元，2015年1.65億元，2016年2.65億元，2017年8.7億元，2018年28億元。
API註冊情況
已經在美國FDA註冊利伐沙班原料藥的企業有37家：中國8家（含臺灣省1家），國外29家。
國家藥監局網站上顯示，有利伐沙班藥品生產企業（包含API和製劑）53家，數量很大。
專利到期時間
化合物專利WO0147919，申請時間2000年12月11日，同族中國專利申請時間2000年12月11日。中國和加拿大最早到期，美國最晚到期。
參考資料：bayer2019年年報
Rivaroxaban合成
參考文獻至2012年。
A 法：以2-氯噻吩-5-甲酸為原料與三氯化磷發生醯化反應製得2-氯噻吩-5-甲醯氯，與化合物4發生縮合反應得到5，5與溴化氫發生取代反應製得6，6與4-(4-氨基苯基)嗎啉-3-酮(7)反應製得12，然後環合生成1。
B 法：以 3-氨基-1-丙烯為原料，與3 在吡啶存在下反應製得9，9經間氯過氧苯甲酸(m-CPBA) 環氧化反應生成10。另外，以氯乙酸乙酯和氨基乙醇為原料，在氫化鈉催化下環合得到嗎啉酮 (15)，15在鹼性條件下與對氟硝基苯在N-甲基吡咯烷酮 中反應製得4-(4-硝基苯基)嗎啉-3-酮 (18)，18經催化氫化還原得到7。此外，7也可以由15 與對碘苯胺在碘化亞銅催化下直接偶聯製得。7與環氧化合物10反應生成11，11與CDI 閉環製得消旋化合物19，最後通過手性柱分離得到1。
C 法：以苯胺為原料，與氯乙醇在水溶液中回流反應製得2-苯胺基乙醇，22與氯乙醯氯 在鹼性條件下反應製得4-苯基-3-嗎啉酮(24)，24經硝化反應製得18，其他如B法所述合成得到1。
D 法：以7為原料，與氯甲酸甲酯 在二異丙基乙胺催化下氨解反應生成26，26在氫化鈉催化下與 (R)-環氧氯丙烷發生取代反應生成28，28在六甲基二矽氨基鋰或丁基鋰的作用下與 2-氯噻吩-5-甲醯胺縮合製得 1。
E 法：以嗎啉 (30) 為原料，與 17 縮合得到4-(4- 硝基苯基 ) 嗎啉 (31)，31 用 KMnO4 氧化製得 18，18 經催化加氫製得 7。7 與 27 發生開環反應生成化合物 32，32 在二氯甲烷溶液中與 CDI 閉環製得 33，33 與鄰苯二甲醯亞胺鉀鹽 (34) 反應制噁唑烷酮化合物 35，35 在乙醇中經甲胺氨解製得手性氨基化合物 36，最後與 3 在吡啶催化下反應製得 1。
F 法：以手性環氧化合物 37 為原料，與7在乙醇溶液中加熱回流生成氨基醇化合物38，38在 DMAP 催化下與 CDI 閉環生成 35，其他如 D 法所述製得 1。
參考資料：李超等：利伐沙班合成路線圖解
相關物質
參考資料：LC_MS法鑑定利伐沙班有關物質