研究揭示小鼠基態多能幹細胞的轉錄調控新機制

2020-08-01 光明網

添加MEK和GSK3抑制劑（PD0325901、CHIR99021）的無血清培養基條件（2i+Lif, 2iL）下的小鼠胚胎多能性幹細胞比傳統血清條件(serum+Lif, SL)下的胚胎多能性幹細胞更接近著床前胚胎的內細胞團，因此2iL條件下的胚胎多能性幹細胞又被稱為基態多能幹細胞，具有更高的分化潛能，而SL條件下的胚胎多能性幹細胞則被稱為亞穩態多能幹細胞。兩種條件下胚胎多能性幹細胞儘管整體的多能性非常接近，但在多個層面存在顯著差異，包括存在外界幹擾時，亞穩態多能幹細胞更易於受影響而失去多能性繼而分化，這可能是基態多能幹細胞存在著轉錄調控和表觀遺傳學上的重塑造成的，但具體的機制尚不明確。

近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院Miguel A. Esteban實驗室和以色列魏茨曼科學研究院Jacob H. Hanna實驗室及武漢大學陳亮實驗室的研究人員合作在Science Advances在線發表了研究成果。該研究發現在基態多能幹細胞中，激活的β-catenin通過在多能性位點招募輔調控因子促進多能性基因的轉錄起始，減少了對BRD4/CDK9調控的暫停釋放的依賴，但是對抑制轉錄起始更敏感，從而解釋了基態多能幹細胞在面臨外界擾動時更穩定的原因。但與此同時，胚胎多能幹細胞的細胞周期相關的基因仍然高度依賴暫停釋放機制進行轉錄，因此兩種條件下的胚胎多能幹細胞的增殖均對抑制BRD4/CDK9敏感。

此外，BRD4是極具潛力的抗腫瘤靶點，在近些年得到了廣泛關注和開發，但是越來越多的報導發現在BRD4抑制劑處理後，癌細胞出現了抗藥性。結合基態多能幹細胞中的發現，研究人員針對癌症抗藥性的研究做了探索。他們發現，激活Wnt/β-catenin信號通路可以誘導白血病細胞系THP1對BRD4抑制劑的抗性，而獲得抗性的THP1細胞對轉錄起始的抑制劑更敏感，同時用轉錄起始的抑制劑和BRD4抑制劑處理能更有效地殺死有抗性的THP1細胞。這些結果提示，對於抗藥性腫瘤，同時抑制轉錄起始和暫停釋放或許是更佳的治療途徑。

該研究闡明了基態多能幹細胞具有和亞穩態多能幹細胞不同的轉錄調控機制，證明了基態多能幹細胞能通過增強轉錄起始能夠促進Pol2暫停釋放的轉錄調控模型，為未來抗藥性癌症的治療提供了新思路。該課題的實施得到國家重點研發計劃幹細胞專項、國家自然科學基金面上項目、中科院戰略性先導科技專項、廣州再生醫學與健康廣東省實驗室等項目的支持。

SL和2iL條件下胚胎多能幹細胞的多能性基因轉錄調控模型

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