摘要：為開發針對新冠肺炎的藥物奠定了重要基礎
解放日報上觀新聞記者從上海科技大學獲悉，上海科技大學-清華大學抗新冠病毒聯合攻關團隊率先在國際上成功解析新型冠狀病毒「RdRp-nsp7-nsp8複合物」近原子解析度的三維空間結構，揭示了該病毒遺傳物質轉錄複製機器核心「引擎」的結構特徵，為開發針對新冠肺炎的藥物奠定了重要基礎。2020年3月17日，上述成果的預印本在BioRxiv（一個生物科學的開放式預印本存儲庫）在線發表。
新冠肺炎疫情暴發以來，截至北京時間19日，全球新冠肺炎確診病例累計超過20萬人，死亡人數超過8000人，已報告病例的國家和地區達166個。引起新冠肺炎的病原體是一種新型冠狀病毒，它與此前大家熟悉的嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒和中東呼吸症候群冠狀病毒具有較近的親緣關係，目前尚無特效藥和疫苗批准上市。因此，針對新型冠狀病毒的藥物靶點研究以及新藥的研發迫在眉睫。
新型冠狀病毒在入侵細胞後，便開始大量複製；而病毒的RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp，也被稱為nsp12）在病毒的遺傳物質——RNA的合成過程中起著至關重要的作用。以RNA聚合酶為核心，病毒會巧妙地利用其它輔助因子（如nsp7/nsp8等）組裝一臺高效的RNA合成機器，進行自我複製。RNA聚合酶作為這臺複製機器的核心部件，是最重要的抗病毒藥靶之一。破壞該核心設備的功能，就能阻止病毒的複製，最終達到治療的目的。備受矚目的廣譜抗RNA病毒藥物瑞德西韋，恰恰就是一個靶向RNA聚合酶的前藥，當藥物進入人體，通過代謝後，其最終產物就直接靶向抑制病毒的RNA聚合酶。2020年1月25日，蔣華良院士和饒子和院士領銜的上海科技大學免疫化學研究所與中國科學院上海藥物研究所抗新冠病毒聯合應急攻關團隊，通過藥物篩選發現了30種可能具有抗新冠病毒效用的藥物或活性天然產物，其中就包含瑞德西韋。目前，瑞德西韋臨床試驗已在中國開展。由於缺乏新型冠狀病毒RNA聚合酶的三維結構信息，瑞德西韋如何精確靶向病毒RNA聚合酶的機制尚不明確，這是當前針對該靶點開展更有效的抗病毒藥物開發及應用的重要障礙之一。
新型冠狀病毒RdRp-nsp7-nsp8聚合酶複合物2.9 解析度電子顯微結構
饒子和院士研究團隊自從2003年SARS冠狀病毒暴發以來，在17年間一直致力於冠狀病毒關鍵藥靶的研究以及抗病毒新藥的研發。研究團隊在SARS疫情期間，就曾解析了首個SARS病毒蛋白（主蛋白酶）的三維空間結構，為抗SARS藥物的研發提供了關鍵結構依據；隨後，研究團隊又設計和開發出首個能抑制冠狀病毒的廣譜抑制劑。同時，研究團隊還在冠狀病毒的入侵機制、病毒複製組裝機制方面開展了系統的研究。在這次新冠肺炎疫情襲來之初，饒子和院士/楊海濤教授團隊和蔣華良院士團隊就組成攻關聯盟，率先在國際上解析了首個新型冠狀病毒蛋白（主蛋白酶）與抑制劑複合物的高解析度三維晶體結構，並在臨床試驗藥物中發現了可以有效抑制新型冠狀病毒的抑制劑。在此基礎上，由饒子和院士/婁智勇教授/王權教授等組成「上海科技大學-清華大學抗新冠病毒聯合攻關團隊」，率先在國際上成功解析了新型冠狀病毒「RdRp-nsp7-nsp8」複製機器的三維空間結構，整體解析度達到2.9 。
解析的複合物結構顯示，新型冠狀病毒的RNA聚合酶具有其它病毒RNA聚合酶的保守特徵，並含有套式病毒的NiRAN特徵結構域；同時病毒RNA聚合酶與病毒的輔助非結構因子nsp7/nsp8組成了複製機器。令人興奮的是，研究人員還首次在新型冠狀病毒的RNA聚合酶的N端發現了一個獨特的「β發卡」結構域，這一結構域的發現為闡明新型冠狀病毒RNA聚合酶的生物學功能提供了新的線索。研究團隊又通過對該原子解析度結構的深入分析，發現了新型冠狀病毒RNA聚合酶行使功能的關鍵胺基酸殘基，並通過與「C型肝炎病毒聚合酶ns5b-索非布韋效應分子」複合物結構進行比對，提出了瑞德西韋的效應分子（即代謝後的最終產物）抑制新型冠狀病毒RNA聚合酶的可能作用模式。本研究首次精細描繪出了新型冠狀病毒「RdRp-nsp7-nsp8」複製機器的內部構造，並為瑞德西韋的效應分子如何精確靶向抑制複製機器的核心元件——病毒RNA聚合酶進而發揮藥效活性，提出了合理的機制解釋，這為深入研究新型冠狀病毒複製的分子機理奠定了重要的理論基礎，並為開發抗新冠肺炎的特效藥開闢了新途徑。
疫情期間，上海科技大學在人員隊伍、科研條件、工作環境以及團隊成員的身心健康保障等方面為攻關團隊提供了全方位支持，全力保障了攻關任務的順利進行。
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