中科院等多團隊基於冠狀病毒主蛋白酶三維結構 開發出新型抗新冠...

2020-12-05 前瞻網

中科院等多團隊基於冠狀病毒主蛋白酶三維結構 開發出新型抗新冠候選藥物

 Evelyn Zhang • 2020-04-23 16:21:15　來源：前瞻網　E3066G0

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據Medicalxpress報導，一個中國科學家團隊最近開發了兩種抑制SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro）的新型化合物，其中一種是進一步臨床研究的良好藥物候選物。

該研究於4月22日在線發表在《科學》（Science）雜誌上，題為「Structure-based design of antiviral drug candidates targeting the SARS-CoV-2 main protease」。由中國科學院上海藥物研究所（SIMM）的柳紅教授、許葉春教授，上海工業大學高級免疫化學研究所楊海濤教授，中國科學院武漢病毒研究所張磊砢教授及其他合著者進行。

截至4月22日，全球新冠確診病例已超過250萬例，超過17萬人死亡。目前尚無可用於預防和治療新冠的臨床有效疫苗或特定抗病毒藥物。

新冠病毒是引起全球COVID-19爆發的病原體，是一種有包膜的、單正鏈RNA病毒，SARS-CoV-2主蛋白酶在其生命周期中起著至關重要的作用：入侵細胞後，新冠病毒會立即利用細胞內的物質合成自身複製必需的兩條超長複製酶多肽（pp1a和pp1ab）。這兩條複製酶多肽需要被剪切成多個零件（如RNA依賴的RNA聚合酶、解旋酶等等）；這些零件進一步組裝成一臺龐大的複製轉錄機器，然後病毒才能啟動自身遺傳物質的大量複製。而由於SARS-CoV-2主蛋白酶沒有人類同源物，它將成為理想的抗病毒藥物靶標——抑制這種酶的活性，將有效阻止病毒複製。

在分析了SARS-CoV-2主蛋白酶的底物結合口袋（the substrate-binding pocket）後，基於冠狀病毒主蛋白酶三維結構，科學家設計併合成了兩個擬肽類化合物11a和11b。然後，使用基於螢光共振能量轉移（FRET）的裂解試驗確定其IC50值。結果顯示對11a和11b均在體外展示出對SARS-CoV-2 Mpro極佳的抑制活性，IC50值分別為0.053±0.005μM和0.040±0.002μM。

圖1新型SARS-CoV-2主蛋白酶抑制劑的設計策略以及化合物11a和11b的化學結構。

研究人員還利用免疫螢光、實時定量PCR和噬菌斑檢測來監測11a和11b的抗病毒活性。結果全部表明化合物11a和11b在細胞培養中表現出良好的抗SARS-CoV-2感染活性（例如，使用噬斑測定時EC50值分別為0.53±0.01μM和0.72±0.09μM）。另外，這些化合物在體內顯示出良好的內藥代動力學性質和安全性，表明它們是有前途的候選藥物。同時，化合物11a的較低毒性使其特別有前途。

圖2：化合物11a（A）和11b（B）對SARS-CoV-2 Mpro的抑制活性圖。

為了理清SARS-CoV-2主蛋白酶在化合物11a和11b中的抑制機制，科學家確定了複合物Mpro-11a（PDB：6LZE）和Mpro-11b（PDB：6M0K）的高解析度晶體結構，其濃度為1.5 -A（解析度） 。這些複合物的高解析度率晶體結構，不僅證明了SARS-CoV-2 Mpro-11a / 11b的相互作用，而且揭示了新冠病毒抑制的機理。這是全球首次解析新冠病毒「主蛋白酶-N3」三維空間結構——對這些複合物進行高解析度分析，對藥物化學家設計抗新冠新型抑制劑很有用。

圖3：11a和11b的Mpro-抑制劑結合模式。

圖4. SARS-CoV和SARS-CoV-2 Mpro中抑制劑結合模式的比較。

這項研究表明，基於結構的藥物設計是設計針對新冠肺炎特定抗病毒藥物的有效策略。目前正在進行化合物11a的臨床前研究。研究小組已決定與世界各地的科學家分享其研究數據，以加快抗新冠藥物的開發。

此外，其他國家的科學家們也一直在努力尋找有效的病毒抑制劑。此前3月20日，《科學》（Science）雜誌發表了德國呂貝克大學生物化學研究所Rolf Hilgenfeld等人的研究，他們通過對新冠病毒主要蛋白酶結構的解析，對此前的抑制劑進行了優化，並認為一種名為13b的α-酮醯胺抑制劑顯示出明顯的肺向性，並且適用於通過吸入途徑給藥。

而在最新的研究中，柳紅/許葉春/蔣華良等人領導的研究團隊完成了化合物的設計、合成，並對酶的抑制活性進行了評價。由楊海濤和饒子和教授帶領的團隊完成化合物與靶蛋白複合物晶體結構的解析工作，確定了高解析度的晶體結構。張磊砢和肖庚富測試了抗病毒活性。中科院上海藥物所與中國藥科大學聯合培養博士生戴文豪、上海科技大學免疫化學研究所副研究員張兵博士、武漢病毒所碩士研究生薑夏銘和中科院上海藥物所博士生蘇海霞為本文的共同第一作者。

這項研究也得到了國家科學技術部、國家自然科學基金委員會、中國工程院-馬雲基金會、上海科學技術委員會、廣西壯族自治區科技廳以及前沿生物藥業(南京)股份有限公司的資助。

編譯/前瞻經濟學人APP資訊組

參考來源：https://medicalxpress.com/news/2020-04-structure-based-antiviral-drug-candidates-sars-cov-.html

https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/21/science.abb4489

https://science.sciencemag.org/content/early/2020/03/20/science.abb3405

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