研究揭示冠狀病毒主蛋白酶催化機制—新聞—科學網

2020-11-29 科學網

 

近日，南開大學藥學院副教授尚魯慶課題組在《美國化學學會催化》發表論文，揭示了冠狀病毒主蛋白酶的催化機制，並討論了冠狀病毒MERS-CoV與SARS-CoV主蛋白酶在催化過程中的區別，進而優化了主蛋白酶抑制劑的生物活性。該工作為未來應對冠狀病毒的變異奠定了研究基礎，旨在助力抗新型冠狀病毒藥物的研發。

目前尚無針對治療新冠肺炎的臨床特效藥，尚魯慶表示，通過研究冠狀病毒關鍵性蛋白的通用機制，對研發抗病毒藥物極為重要。

在冠狀病毒的生命活動中，其主蛋白酶能有效剪切病毒的蛋白前體，進而產生病毒的功能性蛋白，這對冠狀病毒的複製等生命活動極為重要。因此，主蛋白酶是抗冠狀病毒藥物研究的重要靶點。

「現階段針對該類蛋白酶的研究，主要集中於其底物的特異性研究和二聚化的研究，然而對其催化機制缺乏系統性地研究，制約了相應抗病毒藥物的發展。因此，揭示冠狀病毒主蛋白酶的催化機制，可以更好地設計和發現主蛋白酶抑制劑，從而加速抗病毒藥物研發。」尚魯慶說。

課題組在獲得MERS-CoV與SARS-CoV主蛋白酶的晶體結構基礎上，構建酶活分析體系，確定了蛋白酶的催化活性中心，隨後展開相應的主體研究。研究人員對MERS-CoV和SARS-CoV主蛋白酶識別階段和酶切階段的催化機制進行了深入研究。

在識別階段，團隊解釋了蛋白酶的S1口袋識別底物高度保守的Gln的原因。在催化階段，團隊研究了底物是如何被蛋白酶所固定，同時闡明了蛋白酶中存在一個重要的負電中心。此外，研究團隊還探究了MERS-CoV和SARS-CoV主蛋白酶的催化區別。

基於以上對於催化機制的研究，研究團隊優化了蛋白酶抑制劑的結構，有效地提高了抑制劑的活性，同時還發現了潛在的別構抑制位點，為靶向蛋白酶的抗病毒藥物研發提供了新的思路。

此外，研究團隊還將新冠病毒的主蛋白酶與之前報導的冠狀病毒的蛋白酶進行了序列對比和分子疊合，發現所研究的位點均保守地存在於新冠病毒和幾類已知冠狀病毒的主蛋白酶中。

「這表明，我們研究揭示的機制可能是冠狀病毒主蛋白酶的通用機制，這為應對目前正在肆虐以及未來新發的冠狀病毒，發展廣譜抗病毒藥物具有重要意義。」尚魯慶說。

相關論文信息：https://doi.org/10.1021/acscatal.0c00110

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