科學網—新冠病毒「複製機器」核心部件的三維結構現身

2020-11-29 科學網

新冠病毒RdRp-nsp7-nsp8聚合酶複合物2.9?魡解析度電子顯微結構

 

本報訊（記者黃辛）近日，「上海科技大學—清華大學抗新冠病毒聯合攻關團隊」率先在國際上成功解析新冠病毒「RdRp（RNA依賴的RNA聚合酶）-nsp7-nsp8複合物」近原子解析度的三維空間結構，揭示了該病毒遺傳物質轉錄複製機器核心「引擎」的結構特徵，為開發新冠肺炎藥物奠定了基礎。近日，相關論文在線發表於預印本伺服器BioRxiv（未經同行評議）。

新冠病毒在入侵細胞後，便開始大量複製；而病毒的RdRp在病毒的遺傳物質RNA的合成過程中起著至關重要的作用。以RNA聚合酶為核心，病毒會巧妙地利用其他輔助因子（如nsp7/nsp8等）組裝一臺高效的RNA合成機器，進行自我複製。因此，RNA聚合酶作為這臺複製機器的核心部件，是最重要的抗病毒藥靶之一。

而瑞德西韋恰恰就是一個靶向RNA聚合酶的前藥，但由於缺乏新冠病毒RNA聚合酶的三維結構信息，瑞德西韋如何精確靶向病毒RNA聚合酶的機制尚不明確，這是當前針對該靶點開展抗病毒藥物開發的重要障礙之一。

之前，饒子和等人率先在國際上解析了首個新冠病毒蛋白（主蛋白酶）與抑制劑複合物的高解析度三維晶體結構，並在臨床試驗藥物中發現了可以有效抑制新冠病毒的抑制劑。在此基礎上，由饒子和等組成的上述聯合攻關團隊，率先在國際上成功解析了新型冠狀病毒「RdRp-nsp7-nsp8」複製機器的三維空間結構，整體解析度達到2.9?魡。分析顯示，新冠病毒的RNA聚合酶具有其他病毒RNA聚合酶的保守特徵，並含有套式病毒的NiRAN特徵結構域；同時病毒RNA聚合酶與病毒的輔助非結構因子nsp7/nsp8組成了複製機器。

研究人員還首次在新冠病毒的RNA聚合酶的N端發現了一個獨特的「β發卡」結構域，這一結構域的發現為闡明新冠病毒RNA聚合酶的生物學功能提供了新線索。深入分析發現新冠病毒RNA聚合酶行使功能的關鍵胺基酸殘基後，研究人員比對了「C型肝炎病毒聚合酶ns5b—索非布韋效應分子」複合物結構，提出了瑞德西韋的效應分子（即代謝後的最終產物）抑制新冠病毒RNA聚合酶的可能作用模式。

這項研究首次精細描繪出了新冠病毒複製機器的內部構造，並為瑞德西韋的效應分子如何精確靶向抑制病毒RNA聚合酶進而發揮藥效活性提出了合理的機制解釋，這為深入研究新冠病毒複製的分子機理奠定了重要的理論基礎，並為開發抗新冠肺炎特效藥開闢了新途徑。該研究的分子結構坐標數據已經投遞至蛋白質結構資料庫（PDB）， 編號為 6M71。

相關論文信息：https://doi.org/10.1101/2020.03.16.993386

《中國科學報》 (2020-03-23 第1版 要聞)

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