控制不佳就是「難治性哮喘」?也許你忽略了這些可能

難治性哮喘，是指確診哮喘的患者儘管已使用 GINA4-5 級治療（如中/高劑量吸入激素＋二線控制藥物，維持性口服激素) 依然不能達到控制，或需要這種治療以維持良好的症狀控制並降低急性發作風險。

但哮喘症狀得不到控制並不意味著一定是難治性哮喘，因為在很多情況下，由於不正規的吸入技術、依從性差、吸菸、合併症或誤診等可變更因素，哮喘看起來難以治療。

在 2019 年 9 月 7 日的中華醫學會呼吸病學年會上，中山大學附屬第五醫院的劉晶教授通過一系列的病例分享為我們解析了「難治性哮喘的診治流程」。

難治性哮喘的診治可根據下圖的流程：

下面我們就通過一系列的病例，來講一講難治性哮喘的鑑別診斷具體該怎麼做。

病例 1

1. 病史：

男，68 歲，農民，陣發性喘息約 10 年，診斷哮喘 5 年。間斷應用舒利迭 (50/250ug)1 吸 BID 約 2 年，後更換為信必可都保（4.5/l60ug)2 吸 BID，聯合噻託溴銨，近一個月喘息症狀持續每日需沙丁胺醇 4-6 噴。

既往 1 年內多次急診就醫，曾應用全身激素 1 次。查體：一般狀態差，P 95 次/分，R 29 次/分，BP 120/70 mmHg，雙肺可聞及散在幹囉音。餘查體未見明顯異常。

2. 影像學檢查：肺 CT 雙肺紋理增多，紊亂。

3. 肺功能：FEV1 = 50% ，FEV1/FVC = 54%，改善率 35%，FENO46。

4. 免疫相關：IgE 230, 血 ESO 025*109/L。

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這名患者已確診為哮喘，在高階梯治療的前提下哮喘控制測試（ACT）評分僅 17 分，是否能診斷為難治性哮喘呢？

通過詳細詢問病史並檢查藥物使用情況發現，患者對吸入裝置的使用有錯誤的地方。進一步仔細詢問還發現患者對哮喘疾病了解不足，擔心藥物副作用，有時症狀改善就會少吸一點。

所以這名患者只是依從性差，並非真正的難治性哮喘。我們對這名患者進行了再教育，後續的控制情況逐漸轉好。

一項調查顯示，我國有 39.4% 的成人哮喘患者未控制，但僅 3.4% 是真正的難治性哮喘。因此當懷疑一名患者有難治性哮喘時，首先要評估患者既往治療的依從性。

病例 2

本例患者也是反覆喘息，入院前胸片和肺 CT 如下所示：

入院三天後，患者呼吸困難加重，BNP 指標也很高。

複查 CT 如下：

於是我們給予該患者抗心衰治療，患者症狀隨之緩解。

因此，我們對於一些不典型、隱匿的心衰患者，應當警惕。

病例 3

哮喘患者，反覆喘息發作，控制不佳。遂加大吸入劑量並給予口服激素，仍然控制不理想。

就診我院後行 CT 檢查，發現上氣道有明顯狹窄：

追問病史得知該患者有心臟疾病，之前在做介入的過程中插管超過一周，在那之後症狀才開始逐漸加重。所以氣道梗阻才是喘息的真正原因。

因此我們診斷難治性哮喘，需排除上氣道梗阻的情況。

病例 4

1. 病史：女，37 歲，文職，陣發性喘息約 2 年，自述診斷哮喘 1 年，應用舒利迭中等劑量 ICS+LABA 半年，後更換為高劑量 ICS+ LABA，聯合多索茶鹼片，依從性較好，仍間斷喘息發作。既往 1 年內 2 次急診就醫，曾應用全身激素 2 次。

2. 查體：雙肺可聞及廣泛幹囉音。餘查體未見明顯異常。

3. 影像學檢查：肺 CT 顯示有斑片影和小結節

4. 肺功能：FEV1 = 42%,FEV1/FVC = 62%，改善率 24%,FENO 62。

5.免疫相關：IgE 1005IU/ml, 煙麴黴菌特異性 IgE＋，血常規 EOS 0.65*109/L。

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該患者總 IgE 超過1000IU/ml,煙麴黴菌特異性 IgE 為陽性。據此結合影像學檢查，我們可以做出變應性支氣管肺麴黴菌病（ABPA）的診斷。

ABPA 是哮喘鑑別診斷中非常重要的疾病。現在有越來越多的醫生能夠在鑑別診斷過程中意識到 ABPA，但受限於很多醫院沒有條件測出總的 IgE，很多 ABPA無法得到早期診斷。

病例 5

1. 現病史：女，45 歲，教師，反覆發作性喘息 6 年，加重 10 天，近 2 年來，症狀反覆發作，曾診斷為「支氣管哮喘合併肺炎」，經短期應用激素、抗感染、平喘治療後好轉，平素規律吸入高劑量 ICS+LABA，但仍有反覆喘息發作。10 天前受涼後上述症狀再次加重，伴有發熱。體溫最高達 38.5℃。

2. 既往史：反覆鼻塞、流涕、鼻癢 10 餘年，多於接觸冷空氣、異昧後加重 ,4 年前於外院診斷「過敏性鼻炎、鼻息肉「行「全組鼻竇開放」

3. 輔檢：血常規：白細胞 10.95x 109/L，中性粒細胞 53.9%,EOS 2.93*109/L（26.8%）。舒張試驗陽性，ANCA 陰性。總 IgE 210 lU/mL。肺 CT：

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該患者嗜酸增高、總 IgE 略高，肺部 CT 有不明顯的斑片影和小結節，還有少量不明顯的胸腔積液和心包積液。

詢問病史後我們發現了一個特異性症狀，就是患者自訴此次發作伴有雙上肢麻木。

於是我們加做了一個周圍神經傳導速的檢查，結果提示雙上肢正中神經損害。同時我們借閱了外院 4 年前鼻息手術病理片，提示：慢性黏膜炎，伴血管外嗜酸性粒細胞浸潤。

最終診斷：嗜酸性肉芽腫性多血管炎 (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)。明確診斷後給予激素聯合環磷醯胺治療，治療效果明顯。

病例 6

1. 病史：45 歲，女性，無業。陣發性胸悶，喘息 4 年，既往症狀控制尚可，近半年雖然規律應用規律吸入舒利迭（5Oug/250ug ) 1 吸 2 次，甚至近 2 個月升階梯至舒利迭（50ug/500ug ) 1 吸 2 次，仍時有症狀反覆，夜間胸悶、憋醒為主。無明顯咳嗽、咳痰、胸痛。既往：否認其他病史。

2. 輔助檢查：肺 CT：雙肺紋理略增強。肺功能：FEV1 = 72%，FEV1/FVC = 81%，改善率 14%，FENO25，IgE 及 SIg E-，血常規 EOS 0.1*109/L。PEF 變異率測定：日內變異率:36%。

3. 補充檢查：依從性可，過敏原無，睡眠監測陰性，24 h 食道 PH 值監測陰性。

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從以上病史中我們沒有發現什麼明顯的線索。與患者溝通後得知，患者的孩子正在準備高考，但成績比較差。患者每次給孩子輔導功課都會感到憋悶。

於是我們對患者進行了漢密爾頓焦慮量表和抑鬱量表的測試，發現她正處於明顯的焦慮狀態。

因此我們仍採用原階梯治療並加用抗焦慮藥物，建議患者給患者請一個家庭教師以避免自己輔導孩子功課。治療半個月後，症狀明顯改善，PEF 日內變異率降至 10%。

因此在難治性哮喘的鑑別診斷中，心理因素也是重要的一部分。

病例 7

1. 病史：48 歲，男性，文職，陣發性喘息 2 年，診斷哮喘 1 年，規律應用高劑量 ICS+LABA+ LTRA 治療中，仍有症狀反覆發作。否認反酸，暖氣等。既往：有過敏性鼻炎及尊麻疹病史，兄弟有哮喘病史。

2. 查體：肥胖，頸短，呼吸音粗糙，散在幹囉音。

3. 輔助檢查：胸片：雙肺紋理增強。肺功能 FEV1 = 68%, 舒張試驗陽性。FENO = 45ppb, PEF 日內變異率 24%, IgE 350U/I, ESO 0.2* 109/L。

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這名患者經濟條件優渥，一入院就要求使用奧馬珠單抗。因為患者肥胖，我們給他做了睡眠呼吸監測，想看一下有無睡眠呼吸暫停症候群，結果是陰性的。但胸部 CT 發現該患者有食管旁裂孔疝。

於是我們給患者做了胃鏡，示：食道下段充血。食管 24 小時 PH 值監測 Demeester 積分 15 分，提示有明顯的反流。

最終診斷為「胃食管反流 GERD」，給予嗎丁啉、奧美拉唑，聯合原抗哮喘藥物治療 1 個月，效果理想。建議減肥，必要時手術。

病例 8

1. 病史：患者 45 歲，男性，務農。陣發性胸悶，喘息 4 年，既往症狀控制尚可 ，近半年雖然規律應用規律吸入 ICS+ LABA，仍時有症狀反覆。無明顯咳嗽，咳痰，胸痛。既往：否認其他病史。

2. 輔助檢查：肺 CT：雙肺紋理略增強。肺功能：FEV1 = 73%, FEV1/FVC = 90%，改善率 11% ，FENO 38, IgE 及 SIg E-，餘未見明顯異常。

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評估後確認患者依從性好，吸入裝置使用熟練。詳細詢問病史後發現，患者近半年急性發作有一定規律性，即每月大致發作一次，發作時間接近，故考慮可能定期接觸某種過敏原，建議排查職業環境因素。

經過排查，患者發現自己的鄰居每個月都有收集來自附近化工廠的廢棄物質進行加工，且與哮喘發作的時間相一致。於是患者就和鄰居進行了交涉，在鄰居停止加工化工物質後哮喘症狀得到了明顯的改善。因此這是一例典型的職業暴露導致哮喘加重。

小結

最後，劉晶教授指出：綜上這些病例提示我們，在難治性哮喘的診斷過程中，要有細心和耐心，要像一個偵探一樣追尋蛛絲馬跡，這樣才能從根本上解決這些患者的困擾。

本文由呼呼根據劉晶教授會上發言整理。

編輯：飛騰

插圖：會議 PPT 截圖