文章作者：首都醫科大學附屬北京同仁醫院 孫永昌
5月6日，我們迎來了第16個「世界哮喘日（WorldAsthmaDay，WAD）」，今年的WAD依然沿用「你可以控制你的哮喘（YouCanControlYourAsthma）」這一主題，強調了對哮喘的正確認識與積極管理。適逢歐洲呼吸學會（ERS）和美國胸科學會（ATS）聯合制訂的重度哮喘國際指南近期於《歐洲呼吸病學雜誌》發表，下面由首都醫科大學附屬北京同仁醫院孫永昌教授簡要介紹指南內容。
定義
ERS/ATS工作組關於年齡≥6歲者重度哮喘的定義
在過去的1年需要指南建議的全球哮喘創議（GINA）4~5級哮喘藥物治療[大劑量吸入性糖皮質激素（ICS）聯合長效β2受體激動劑（LABA）或白三烯調節劑/茶鹼]或全身激素治療≥50%的時間，以防止變成未控制哮喘，或即使在上述治療下仍表現為未控制哮喘。
未控制哮喘須至少符合以下一條。①症狀控制差：哮喘控制問卷（ACQ）評分持續＞1.5，哮喘控制測試（ACT）評分＜20(或GINA指南定義為「非良好控制」)；②頻繁重度發作：在過去1年中2次或以上全身激素治療（每次超過3天）；③嚴重發作：在過去1年中至少1次住院、入住重症監護室（ICU）或接受機械通氣；④氣流受限：適當停用支氣管擴張劑後，一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）＜80%預計值[同時FEV1與用力肺活量（FVC）比值（FEV1/FVC）降至＜正常值下限]。得到控制的哮喘在上述大劑量ICS或全身激素（或聯合生物製劑）減量時惡化。
診斷
重度哮喘的診斷過程分為以下3個階段。
第1階段：確定哮喘診斷並識別難治性哮喘
重度哮喘診斷中不可或缺的一步是除外那些表現為「難治性」哮喘、但對其中的混雜因素進行合理診治後，病情可獲極大改善的病例。因此指南推薦，表現為「難治性」哮喘的患者應首先由哮喘專家對其哮喘診斷予以證實並進行3個月以上的評估和管理。
第2階段：鑑別輕度與重度哮喘
當哮喘的診斷得到證實、合併症得到診治後，重度哮喘的定義為「需要大劑量ICS另加一種控制藥物[和（或）全身激素]以防止其變成未控制哮喘，或在該治療下仍表現為未控制哮喘」。這一定義包括那些曾充分試用過上述治療但因無反應而停藥的病例。對於6歲以上患者，「金標準或國際指南推薦的治療」是大劑量ICS聯合LABA、白三烯調節劑、茶鹼和（或）長期全身激素作為基本治療。
第3階段：確定重度哮喘是否得到控制
沒有滿足未控制哮喘診斷標準的患者，如果在激素減量時哮喘惡化，也符合重度哮喘的定義。符合這一定義，預示著患者具有高度的未來風險、來自疾病本身的風險（哮喘發作和肺功能喪失）以及藥物不良反應的風險。
評估
難控制性哮喘的評估是要點所在，內容包括：①確定「難治性」哮喘者哮喘診斷的必要評估；②對混雜因素和合併症的合理評估；③初步確定可能對優化治療有用的表型。
第1步：明確哮喘診斷
對於哮喘的診斷，醫生應持一定的懷疑態度。據文獻報告，非哮喘性疾病被誤診為未控制哮喘的比例高達12%~30%。
評估應從細緻的病史採集開始，重點是哮喘相關症狀，包括呼吸困難（及其與運動的關係）、咳嗽、喘息、胸悶和夜間憋醒。此外，應了解疾病發作的觸發因素以及相關環境或職業因素。
在成人，可能被誤診為哮喘或與哮喘相關的疾病包括功能失調性呼吸困難/聲帶功能異常、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、過度通氣伴驚恐發作、充血性心力衰竭、藥物不良反應、支氣管擴張/囊性纖維化等。
第2步：評估合併症和促成因素
鑑於文獻報告治療不依從率高達32%~56%，因此對所有難控制哮喘患者都應評估其治療依從性。吸入裝置使用不當亦屬常見並應引起重視。此外，多數大規模流行病學研究顯示，重度哮喘與變應性/變態反應的相關性比輕度哮喘弱。變態反應與哮喘嚴重程度的相關性在兒童中更為明顯。對於所有患者，明確特異性免疫球蛋白（Ig）E、過敏原暴露與症狀間有無關聯，有助於識別促進哮喘症狀和發作的因素。
與難控制性哮喘和重度哮喘相關的合併症和促成因素包括：鼻-鼻竇炎/（成人）鼻息肉、聲帶功能異常、吸菸/吸菸相關疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停、高通氣症候群、胃食管反流病（症狀性）、肥胖、激素、心理因素、藥物等。
除與哮喘相關的合併症外，對於長期重度或難控制性哮喘患者，應對其治療所致合併症，尤其大劑量吸入和全身激素相關合併症進行評估。
第3步：識別哮喘表型
哮喘特別是重度哮喘已被逐漸認為是一種異質性疾病，並非對現行治療都有相似的反應或具有相同的臨床病程。雖然目前還沒有被廣泛接受的特異性哮喘表型定義，但識別特定表型的特徵將有助於預測疾病自然史，且可能最終促成靶向治療或其他更有效治療。
嗜酸粒細胞炎症、變應性/輔助性T細胞（Th）2型免疫反應及肥胖，是在考慮哮喘治療時可能有用的特徵或表型。通過現有方法，可識別早發性變應性表型、晚發性肥胖表型、晚發性嗜酸粒細胞表型等多種哮喘表型。
前述特徵中，除血嗜酸粒細胞外，生物標誌物檢測由於操作複雜因而臨床應用受到限制，且其在識別有臨床意義的、能夠指導治療選擇的哮喘表型方面的用途仍須進一步證實。[0110901]
ERS/ATS工作組重度哮喘診治問答
Q1 對於具有重度哮喘症狀的患者，若無已知的特殊檢查指徵[基於病史、症狀和（或）其他檢查結果]，應常規進行胸部高解析度計算機斷層掃描（HRCT）嗎？
推薦意見：對於成人及兒童重度哮喘患者，如果根據病史、症狀和（或）前期檢查結果沒有胸部HRCT的特異指徵，建議僅臨床表現不典型時進行胸部HRCT。
Q2對於重度哮喘患者，應該採用痰嗜酸粒細胞計數指導的治療，而非僅臨床標準指導的治療嗎？
推薦意見：對於成人重度哮喘患者，建議採用由臨床標準和痰嗜酸粒細胞計數指導的治療，而不是只由臨床標準指導的治療；對於兒童重度哮喘患者，建議採用僅由臨床標準指導的治療。
Q3對於重度哮喘患者，應採用臨床標準聯合呼出氣一氧化氮（FeNO）而非僅臨床標準指導的治療嗎？
推薦意見：建議臨床醫生不要採用FeNO指導成人或兒童重度哮喘的治療。
Q4對於重度變應性哮喘患者，應該使用抗IgE單克隆抗體嗎？
推薦意見：對於重度變應性哮喘患者，建議進行奧瑪珠單抗（omalizumab）試驗性治療（包括成人和兒童）。
Q5甲氨蝶呤（MTX）可否用於重度哮喘的治療？
推薦意見：建議臨床醫生不要使用MTX治療成人或兒童重度哮喘。
Q6大環內酯類抗生素可否用於重度哮喘患者？
推薦意見：對於成人和兒童重度哮喘，建議臨床醫生不要使用大環內酯類抗生素來治療。
Q7抗真菌藥可否用於重度哮喘患者？
推薦意見：對於重度哮喘伴反覆發作的變應性支氣管肺麴黴病（ABPA）患者，建議抗真菌藥治療；對於不伴ABPA的重度哮喘患者，無論其是否存在真菌致敏（如皮膚挑刺試驗或血清真菌特異性IgE陽性），均建議不採用抗真菌藥治療。
Q8支氣管熱成形術可否用於重度哮喘患者？
推薦意見：建議僅在機構審查委員會批准的獨立性系統登記或臨床研究中對重度哮喘成人施行支氣管熱成形術。
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