慢阻肺治療二聯還是三聯,細分人群,實時評估很重要

| 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 周敏教授

目前，全球慢性肺疾病患病率呈進一步增長趨勢，慢阻肺患者是一個龐大的群體，且個體特徵與臨床表現差異較大，因此在給予治療方案時應該根據患者情況進行個體化選擇。正確評估患者的病情，是制定個性化治療策略的前提。在慢阻肺的治療推薦中，長效抗膽鹼能藥物（LAMA）、長效β2受體激動劑（LABA）均是慢阻肺的常用治療藥物，單支擴無法有效控制病情的情況下，可轉換為LAMA/LABA二聯方案。同時，臨床中也有部分患者使用含糖皮質激素（ICS）的二聯（LABA/ICS）或三聯（LABA+LAMA+ICS）方案。那麼，哪些患者適合給予二聯方案，哪些患者適合給予三聯方案，在多種二聯方案中又該如何進行選擇？本文通過解讀證據，分析指南，對此進行初步探討。

周敏教授

主任醫師，博導，瑞金醫院呼吸與危重醫學科副主任

法國居裡研究所博士後

主要從事慢性氣道疾病及肺部感染的臨床研究

中華醫學會呼吸病分會青年委員及慢阻肺學組委員

中國醫師協會呼吸分會慢阻肺委員會委員、政策委員會副主委

中國老年醫學學會呼吸病學分會感染學組委員

上海醫學會呼吸病分會委員和肺功能學組副組長

國際呼吸雜誌、內科學理論與實踐雜誌及臨床肺科雜誌編委

發表論文80餘篇，SCI論著20餘篇

負責科技部慢病重大專項1項，國家自然基金2項

獲中國醫師協會呼吸分會優秀中青年醫師獎

選擇合理方案之前，做好病情評估十分必要

根據症狀和未來急性加重風險，2020年GOLD指南將慢阻肺患者分為ABCD組[1]。對A組患者，指南建議給予支擴劑治療。對於C組患者，指南建議給予LAMA治療。對於B組患者，指南建議給予一種長效支氣管擴張劑治療，如LABA或LAMA。對於D組患者，指南建議給予LAMA或症狀較嚴重（如CAT＞20）時給予LAMA/LABA或EOS≥300時給予ICS/LABA治療。指南強調，根據ABCD分組進行的治療推薦僅作為初始治療，考慮患者病情變化及對藥物治療反應不同等因素，這一推薦不應用於長期管理。在長期隨訪中應重新評估患者的治療目標，並在回顧初始治療反應後及時調整藥物治療。

圖1 慢阻肺患者的初治藥物治療推薦

雙聯支擴劑是慢阻肺穩定期的常用藥物，對EOS≥300的患者，指南建議也可加入ICS治療，而三聯方案則一般用於雙聯治療後仍發生急性加重的患者，但三聯方案中的ICS可能增加肺炎、分支桿菌感染、新發糖尿病/糖尿病進展以及骨折等不良事件發生風險。因此，如何合理劃分使用雙聯或三聯的人群，對患者的病情管理很重要。

從初治到轉換，雙聯方案「角色」靈活，適用廣泛

LABA聯合LAMA的雙支氣管擴張劑方案作為GOLD指南推薦的慢阻肺患者長期維持治療用藥方案之一，得到臨床廣泛應用。2020年GOLD指南指出[1]，LAMA/LABA是改善症狀的核心藥物，症狀較重的患者的起始治療可選擇LAMA/LABA。此外，對於單支擴無法有效控制病情的患者，臨床中採用含有ICS的三聯方案但無法繼續獲益的患者也可轉換為雙聯方案。

雙支擴用於慢阻肺初始治療人群

2019年一項匯總分析探索了茚達特羅/格隆溴銨與噻託溴銨或格隆溴銨相比，治療先前未接受過長效支氣管擴張劑的慢阻肺患者中的療效與安全性[2]。研究納入ARISE、SHINE和SPARK研究，998例先前未使用過長效支氣管擴張劑的患者納入分析，其中，353例患者接受茚達特羅/格隆溴銨治療，328例患者接受噻託溴銨治療，317例患者接受格隆溴銨治療。

表1 三組患者的基線特徵

隨訪24/26周後，茚達特羅/格隆溴銨治療的患者較其他兩組患者在第1秒用力呼氣量（FEV1）谷值方面改善更顯著。與單獨使用LAMA相比，茚達特羅/格隆溴銨能更顯著改善患者肺功能、日間症狀、呼吸困難、健康相關的生活質量以及急救藥物的使用率。

圖2 隨訪24/26周時，茚達特羅/格隆溴銨組與噻託溴銨組或格隆溴銨組在FEV1谷值方面的對比

這項分析為雙支擴用於更廣泛的COPD患者的初始治療提供了證據。未來值得開展更多前瞻性研究進一步證實。

雙支擴用於單支擴無法有效控制病情的人群

對穩定期慢阻肺患者，在急性加重後出院之前即應儘快開始使用長效支氣管擴張劑進行維持治療，對單支擴症狀改善不理想的患者，LAMA/LABA是改善症狀的核心藥物[1]。

SHINE研究顯示[3]，LABA/LAMA（茚達特羅/格隆溴銨）較單支擴劑能更快速、持續地改善中重度慢阻肺患者的肺功能。SPARK研究探索了重度、極重度慢阻肺患者的優化治療策略[4]，證實LABA/LAMA（茚達特羅/格隆溴銨）較單支擴劑顯著減少這一類慢阻肺患者的急性加重、肺功能和健康狀況。

雙支擴用於不能從ICS三聯方案中繼續獲益的人群

WISDOM研究[5]發現，對接受LAMA/LABA/ICS治療的重度或極重度慢阻肺患者而言，逐步撤除ICS的治療方案與繼續應用ICS相比，不會引起中或重度急性加重發作風險。SUNSET研究也提示，對非頻繁急性加重的慢阻肺患者中[6]，由三聯治療轉換為茚達特羅/格隆溴銨，不增加患者急性加重風險，反而避免長期暴露於ICS的相關不良反應。

WISDOM研究[7]和SUNSET研究[6]對停用ICS後重度慢阻肺患者血嗜酸性粒細胞和加重風險進行了分析，結果提示，EOS＜300 cells/μl的患者更能從雙支擴療法中有更多獲益。對大多數患者來說，三聯治療轉換為茚達特羅/格隆溴銨對肺功能或病情加重沒有任何影響。

真實世界數據考慮了既往治療對後續結果的影響，更能反映真實臨床情況。DACCORD研究[8]提示，與三聯治療相比，LABA+LAMA在減少真實世界慢阻肺患者急性加重風險，改善患者生活質量方面具有一定優勢。

總之，對非頻繁急性加重但使用了三聯療法的慢阻肺患者，應積極評估病情，根據評估結果確定對患者的藥物治療方案是否進行調整，在患者無法從ICS治療中獲益且存在較高ICS不良反應風險時及時撤出ICS，尤其是EOS

雙聯方案選擇LABA+LAMA還是LABA+ICS？

在兩聯方案中，也有多種選擇。LAMA/LABA與ICS/LABA兩種雙聯方案孰優孰劣？FLAME研究與IMPACT研究的相悖結論引發學者思考[9]。

FLAME研究結果顯示，LAMA/LABA聯合治療效果優於ICS/LABA，而比較IMPACT研究LAMA/LABA組與ICS/LABA組的數據，卻得出矛盾的結論。通過對入組人群進行比較分析，發現，FLAME研究中，80％以上的患者僅有一次急性加重病史，相對而言，IMPACT研究患者人群症狀更嚴重，急性加重次數更多，風險更高。

相比頭對頭研究，轉換研究更能反應臨床實際。FLASH研究[10]提示，對非頻繁急性加重患者，從氟替卡松/沙美特羅直接轉換至茚達特羅/格隆溴銨（沒有洗脫期）可顯著改善過去一年發生一次急性加重的中-重度慢阻肺患者的肺功能，安全性良好。CRYSTAL研究以及真實世界POWER研究取得與此一致的研究結果[11,12]。

因此，對中重度、臨床症狀明顯，沒有頻繁急性加重的的患者，與ICS/LABA組合相比，LABA/LAMA能顯著減輕加重風險。對急性加重次數≥2次或出現重度急性加重（需住院治療）的患者，以及EOS≥300的患者，可考慮使用LABA/ICS。此外，考慮ICS的不良反應，對正在接受含ICS治療方案，尤其存在ICS禁忌症的患者，應積極評估病情變化，及時撤除ICS改為雙支擴治療。

關於三聯，指南有明確推薦人群

在慢阻肺穩定期的長期管理中，TRIBUTE、IMPACT等研究表明LABA/LAMA/ICS三聯治療在慢阻肺管理中有潛在獲益。TRIBUTE研究結果提示[13]，在維持性治療仍發生急性加重時，與雙支擴劑相比ICS的加入可以減少慢阻肺患者中重度急性加重的次數，顯著改善症狀評分SGRQ。IMPACT研究結果提示，在LABA/LAMA基礎上加用ICS，較雙聯方案減少慢阻肺患者急性加重風險，顯著降低慢阻肺患者的死亡率，顯著改善SGRQ評分。

但同時，我們也應該注意含ICS的三聯方案所帶來的不良反應風險。對此，2020年GOLD指南對需要開始使用含ICS的治療方案時的考慮因素進行了較為明確的推薦[1]。指南指出，只有在有慢阻肺急性加重住院史，且≥2次/年中度急性加重、血嗜酸粒細胞數≥300個/μl，有哮喘史或伴隨哮喘的患者，才支持使用含有ICS的治療方案。對於反覆肺炎、血嗜酸粒細胞數＜100個/μl、有分枝桿菌感染史的患者，則禁忌使用含ICS的方案。

圖3 開始使用ICS治療時應考慮的因素

小結

支擴劑是慢阻肺穩定期患者的基礎用藥，在單藥無法有效控制症狀時或為症狀較重患者選擇起始治療方案時，可選擇LAMA/LABA。至於是否啟動含有ICS的二聯或三聯方案，應結合指南推薦及相關證據，嚴格篩選患者。對於慢阻肺患者初始治療不需要都選擇三聯治療，三聯治療更應作為隨訪中雙聯治療症狀控制不佳的升級選擇。在患者用藥過程中，及時評估患者病情，如果ICS獲益有限，或者出現肺炎等明顯禁忌症的患者，可撤除ICS治療，以保證患者病情得到更科學有效的管理。

參考文獻：

1. 2020 GOLD guidlines.

2. SHIGEO MURO, et al. Respirology (2019). doi: 10.1111/resp.13651.

3. 高佔成, 中華結核和呼吸雜誌，2019,42（4）：314-317.

4. Jadwiga A Wedzicha,et. Lancet Respir Med 2013 May;1(3):199-209.

5. Helgo Magnussen, et al. N Engl J Med 2014;371:1285-94.

6. Kenneth R. Chapman,et al. Am J Respir Crit Care Med Vol 198, Iss 3, pp 329–339, Aug 1, 2018.

7. Henrik Watz，et al. Lancet Respir Med 2016.http://dx.doi.org/10.1016/ S2213-2600(16)00100-4.

8. ATS 2019壁報206.

9. Samy Suissa, et al. The new england journal o f medicine. DOI: 10.1056/NEJMe1716802.

10. PETER A. FRITH, et al. Respirology (2018) doi: 10.1111/resp.13374

11. Claus F. Vogelmeier, et al. Vogelmeier et al. Respiratory Research (2017) 18:140.DOI 10.1186/s12931-017-0622-x.

12. Alan Kaplan, et al. International Journal of COPD 2019:14 249–260.

13. Samy Suissa, The New England Journal of Medicine,DOI: 10.1056/NEJMe1716802.

MCC號OTH20061832有效期2021-06-11，資料過期，視同作廢