...需要ICS的慢阻肺患者?生物製劑研發存在哪些挑戰?影像學也能診斷?

慢阻肺在發達國家同樣存在問題

我國有嚴重的慢性疾病負擔，那麼國外的發達國家存在這個問題嗎？對於慢阻肺發病率而言，國內與國外幾乎沒有區別。

這是我在國外參加學術會議時拍的幻燈片。90%慢阻肺患者起因於吸菸，全世界有6億慢阻肺患者，我國有近1億慢阻肺患者，德國有7百萬慢阻肺患者，美國有1千5百萬慢阻肺患者+1千2百萬慢阻肺患者未診斷/誤診，其實人口比例差不多，這是符合世界統計學數據的。慢阻肺為第三位死亡原因（在中風和心肌梗死之後）和第二位致殘原因，美國每年醫療費用500億美元。所以，發達國家也存在這些問題。戒菸是預防慢阻肺的重要措施，慢阻肺可以治療，但必須診斷。

由於慢阻肺的特殊性，從發病率到診斷率低，再到疾病負擔重，這是全世界存在的問題。今天主要和大家分享慢阻肺的最新進展。

2019年ERS年會上發布歐洲呼吸雜誌評選2018/19年度影響慢阻肺治療最佳論文

2018–2019慢阻肺年度進展有哪些？

血嗜酸細胞是三聯治療的生物標誌物

CRP是AECOPD的生物標誌物

COPD的病理生理

早期慢阻肺

COPD的精準影像學

這是2019年10月份結束的第29屆歐洲呼吸學會年會（ERS）提到的有關慢阻肺的最新進展，我早就準備好了演講的內容，與上述內容基本相似，所以我們的認識是與國際接軌的。

一、早期慢阻肺

最近一兩年有許多關於慢阻肺的新進展，而且好多新進展打破了我們現有的觀點，改寫我們對慢阻肺最基本的認識。

首先我們要明確「早期慢阻肺」的定義

現在早期慢阻肺的定義還包括早期慢阻肺的功能性定義和活動度，分為輕度慢阻肺、早期慢阻肺、早期慢阻肺伴有低疾病活動度和早期慢阻肺伴有高疾病活動度。這些指標我們很難記住，但是其中輕度慢阻肺是最輕的，早期慢阻肺伴有高疾病活動度比較重，肺功能彌散功能比較差。

早期慢阻肺的功能性定義和活動度

那麼，早期慢阻肺的危險因素有哪些？

我們以前總認為慢阻肺是40歲以上人群的成人疾病，後來發現慢阻肺與兒童時期可能也有關。現在對早期慢阻肺的認識已經擴大到圍產期、兒童期，所以出生以前、圍產期、兒童期和早年生活都會受到影響，比如孕婦吸菸、慢阻肺家族史、遺傳因素、接觸汙染、出生時肺功能低下和/或出生時ARDS、二手菸暴露等，都是早期慢阻肺的危險因素。

慢阻肺人生（COPD危險因素）

這張「慢阻肺人生」圖片就像迷宮一樣，但我們可以很清楚地看到，從妊娠期開始，孩子接觸危險因素，到兒童時期，再到成人，最後從成人到老年的這些過程中都會接觸到慢阻肺的危險因素。

之前一位國外學者講到早期慢阻肺時，畫了一個胎兒在子宮裡，他說慢阻肺與基因、出生時期的危險因素以及生存環境有關。因此，我們應該從妊娠期開始就要關注慢阻肺，大家不要局限於吸菸、生活汙染、有害接觸史等這些危險因素，早期的危險因素也很重要。

二、慢阻肺穩定期治療與血嗜酸細胞

嗜酸細胞在慢阻肺痰液和血液中的現狀

嗜酸細胞在哮喘痰液和血液當中比較高；無論是痰液還是血嗜酸細胞，慢阻肺都處於正常和哮喘之間。

慢阻肺亞組

我們可以將慢阻肺分組分為兩組，一組是中性粒細胞炎症，另一組是嗜酸粒細胞炎症。如果是中性粒細胞炎症，則ICS吸入治療無效；如果是嗜酸粒細胞炎症，則ICS吸入治療有效。所以大家要認識這一點，為什麼有些患者吸入ICS治療效果好，有些患者吸入ICS治療效果不好，這與炎症性質有關。

血嗜酸細胞計數300/ L：識別需要ICS的慢阻肺患者

血嗜酸細胞計數可用於選擇適合接受ICS治療的慢阻肺患者。如果血嗜酸細胞計數低於300/ L，應用ICS不能獲得減少急性加重的療效；如果慢阻肺患者的嗜酸細胞水平較高（≥300/ L），應用ICS可以減少急性加重。

考慮應用ICS的因素有哪些？

這是Alvar Agusti在2018年的一項報告，提到哪些患者考慮應用ICS的因素（註：GOLD 2020報告中引用了這張表格）。

三、慢阻肺藥物治療進展

藥物對於慢阻肺患者的治療很重要，就像打仗一樣，知道敵人在哪裡，我們要上陣，上陣就要拿槍、拿子彈。

慢阻肺穩定期治療藥物進展

從20世紀中期使用麻黃素、茶鹼，到2018年、2019年的單抗類生物製劑和新一代吸入PDE 3和4抑制劑，這是一個大轉彎。現在我們常用的一些藥物，比如ICS、LABA、LAMA這些藥物，到現在上市的三聯吸入製劑。我國目前大、中醫院停留在國際上15年前慢阻肺藥物治療水平，缺乏某些新型、重要的治療藥物。我國農村基層的慢阻肺藥物治療水平更低，處於國際上二十世紀八十年代的水平。

穩定期慢阻肺治療新選擇——雙重長效支擴劑

2003年我國主要使用LAMA、ICS/LABA這些藥物，2015年開始上市LAMA/LABA雙重長效支擴劑。

全球ICS/LAMA/LABA三聯製劑開發情況

四、關於哮喘和慢阻肺的生物製劑治療

哮喘和COPD的治療目標：緩解症狀和降低未來的風險

但是現有的治療措施尚不太理想

儘管很多藥物上市，但是ICS吸入治療的效果存在差異；現有藥物的療效有劑量相關的藥物副作用；最主要的是患者維持治療依從性較低，這是慢性疾病通常存在的問題；許多患者繼續伴有症狀和急性加重的風險；在易感的患者中，預防和治癒還缺乏證據；並且，死亡率和發病率仍然是個重大問題。

哮喘和慢阻肺理想的生物製劑具有哪些特點？

抑制參與疾病及其合併症的前炎症細胞和介質；

改善患者短期和長期的症狀和疾病預後；

臨床療效能夠被生物標誌物預測；

能夠很好耐受和與疾病和合併症的其他治療藥物兼容；

簡單易用，能夠改進患者維持治療的依從性；

抑制疾病和合併症的進展；

性價比較好。

哮喘和慢阻肺生物製劑研發存在哪些挑戰？

整體疾病譜和分子機制的複雜性，亞組和內型的生物標誌物受限。小動物模型預測價值有限，呼吸系統藥物開發比其他藥物開發更難；在大鼠動物模型中顯示療效的大部分藥物在臨床研究中往往失敗。個體預後存在差異，大體分析往往不能夠區別不同的預後。兩種新的生物製劑的聯合應用不可能進行，如果單獨使用生物製劑很少有可能顯示療效。

現有和研究中的T2氣道炎症靶向生物製劑在哮喘和慢阻肺的應用

現有的生物製劑包括奧馬珠單抗、美泊利單抗、瑞斯利珠單抗、貝那利珠單抗，其中奧馬珠單抗用於治療哮喘的效果較好，現在認為貝那利珠單抗既可用於哮喘，也可用於慢阻肺。其他的單抗藥物都正在研究。

貝那利珠單抗在慢阻肺和哮喘中臨床藥物研究（Benralizumab）

貝那利珠單抗（Benralizumab）是人工合成的單克隆抗體，針對白介–5受體(IL-5Rα)，已在慢阻肺和重症哮喘中進行臨床藥物研究。貝那利珠單抗表明能夠減少AECOPD的發生和改善慢阻肺的其他症狀。尤其是嗜酸細胞增多的慢阻肺患者，慢阻肺症狀改善顯著，包括肺功能、健康生活質量（SGRQ）。

那麼，我們真正能夠將哮喘和慢阻肺轉化為生物製劑治療了嗎？目前，對於哮喘是肯定可以的，但是慢阻肺中還沒有。

五、慢阻肺穩定期的維持治療

現階段最實際的問題就是慢阻肺穩定期的維持治療。慢阻肺治療效果不好，最主要的問題就是依從性差。

2018年歐洲呼吸年會論述慢阻肺治療的依從性

依從性強只有25.9%，依從性中等為34.1%，依從性差佔40%。我國目前沒有這樣的研究報告，有流行病學調查。那麼有多少慢阻肺患者自始至終有規律的進行治療呢？鳳毛麟角。由於許多患者不好好用藥，三天打魚兩天曬網，用用停停、停停用用，所以他們的治療效果不好。

國際上治療依從性對於所有慢性疾病尤為重要，例如：高血壓和糖尿病。而治療依從性對於慢性阻塞性肺疾病而言則更為突出。研究發現，一個病人患有慢阻肺、高血壓、糖尿病，發現他規律服用治療糖尿病和高血壓的藥物，但是治療慢阻肺的藥物就經常中斷，沒有長期堅持。所以提出治療方案依從性差和不恰當地應用吸入裝置，降低疾病的控制水平，損害生活質量，並且導致醫療資源的浪費。這點很重要，好多病人認為用藥2天停1天，這樣用藥治療是節約費用，其實這才是最大的浪費，因為根本無法達到治療目的。我經常跟患者這樣說，這就相當於把你的醫療經費全部扔到太平洋裡面去了。因此，病人一旦明確診斷慢阻肺，一定要告訴他，有規律的長期的終身治療。

六、慢阻肺影像學臨床研究進展

CT–支氣管壁厚度定量分析診斷慢阻肺

通過病理生理機制，做肺功能檢查是一個很重要的診斷依據。現在發現，通過影像學CT-支氣管壁厚度定量分析也可以診斷慢阻肺，國際上認為這是一大進展。

對照組和慢阻肺組小氣道樹三維影像

慢阻肺的三維影像發現小氣道樹的影像學。慢阻肺和對照組有明顯的對比，一個是支氣管壁明顯狹窄，裡面分泌物增加，正常的是通暢的。所以這是一個非常有前景的早期發現慢阻肺的依據。

慢阻肺影像：總結和展望

影像學有潛在的臨床診斷和臨床藥理研究觀察終點評估的實用價值：

可以發現早期病變/可操作性強

價值性、重複性佳——容易協調

患者預後的預測標誌物

價格較低

與臨床肺功能和CT協同檢查

最後，我們再來看一項有關慢阻肺是否需要臨床篩查的研究報告

這是2019年第29屆歐洲呼吸學會（ERS）年會的報告，這個報告是一項4年的隨訪，關於篩查未診斷的COPD對急性加重住院率以及死亡率的影響。我們來看一看慢阻肺到底需不需要臨床篩查，在這個觀點上，國際上存在爭議。

我們應該篩查COPD嗎？英國和美國的建議

美國和英國的學術機構都是反對慢阻肺篩查的，國內好多醫生都不認可這一觀點，認為慢阻肺就應該篩查，就像肺癌篩查一樣。

請看國際上做的這項臨床研究

一共74693名患者參加，54個醫療點，研究結論很有價值。

上圖可見，慢阻肺篩查發現的患者和常規發現的患者，無論從死亡率和急性加重住院率，兩者基本相似，沒有顯著性差異，這點很重要。當時我把這個結論發到微信群裡，有些醫生認為我們國內也可以重複這個研究，但是我們沒有人家那麼好的基礎醫療水平，尤其在慢阻肺的藥物治療上達不到先進水平。剛才提到，我國農村的慢阻肺藥物治療水平還處於國際上世紀八十年代的水平，想讓國內農村的慢阻肺治療水平發展到城市治療水平可能還來日方長。假如我們要進行類似研究，還需要等待時機。

最後研究報告提出「底線」：我們現在知道早期篩查診斷慢阻肺患者，但尚無證據表明他們會從中受益。

參考文獻（可上下滑動瀏覽）

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專家介紹

蔡柏薔

現任中國協和醫科大學北京協和醫院呼吸與危重症醫學科教授，主任醫師，博士研究生導師。目前擔任的社會兼職中國醫學科學院學報編委，基礎與臨床雜誌編委。擅長各種呼吸系統疑難病，特別是慢性阻塞性肺病和哮喘的診治。

本文完

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以上內容來自2019帥府園論壇，經演講者同意後整理髮布。帥府園論壇創建於2010年，以「創新、合作、轉化、公益」為核心理念，聚焦呼吸與危重症學科的前沿熱點、難點、和痛點，匯聚人才，交流思想，推動產學研的協同發展，全面提升呼吸與危重症學科的發展水平。2019年帥府園論壇由北京協和醫院、中日醫院和廣安門醫院聯合主辦。2020帥府園論壇將於2020年10月30日-11月1日在北京舉辦，請關注帥府園論壇公眾號，第一時間了解會議相關信息。

本文由呼吸界編輯 大奔 整理、排版，感謝蔡柏薔教授的審閱修改！