| 作者：北京大學第三醫院 陳亞紅 教授
陳亞紅教授
◆北京大學第三醫院呼吸與危重症醫學科
◆主任醫師、教授、博士生導師
◆ 現任北京大學第三醫院呼吸與危重症醫學科副主任
◆專業特長：呼吸系統常見病及疑難危重症疾病
◆研究方向：氣道慢性炎症疾病
◆現任中華醫學會呼吸病學分會慢阻肺學組委員
◆中國醫師協會呼吸病分會慢阻肺工作委員會委員
◆中國基層呼吸疾病聯盟副主席
◆承擔多項國家級和省部級科研基金
◆獲得北京市科技新星計劃支持和教育部新世紀優秀人才支持計劃，研究結果獲得北京市科技進步三等獎和中華醫學科技獎三等獎
◆已發表論著100篇，SCI論著34篇
慢阻肺治療方案中，長效抗膽鹼能藥物（LAMA）、長效β2受體激動劑（LABA）以及吸入糖皮質激素（ICS）均是較為常用的治療藥物。在單支擴劑無法有效控制慢阻肺病情時，可轉換為LAMA/LABA聯合治療。但是，慢阻肺患者個體特徵與病史差異較大，治療方案也應根據病情進行個體化和多樣化選擇。
對於症狀較重的患者，是否可以起始選擇LAMA/LABA聯合治療？對於接受含有ICS的二聯（ICS/LABA）或三聯（LAMA/LABA/ICS）治療的慢阻肺患者，是否撤除ICS，僅使用雙支擴治療？2020年2月，《慢阻肺用藥管理：美國胸科學會臨床實踐指南》（下簡稱美國慢阻肺用藥管理指南）和《關於慢阻肺ICS撤除：歐洲呼吸學會指南》（下簡稱歐洲關於慢阻肺ICS撤除指南）對這兩問題進行了較為詳細的論證和推薦。現通過解析這兩大指南中的相關內容，對問題進行解答，為臨床醫生提供參考。
LAMA/LABA或可成為部分慢阻肺患者的初始治療選擇
為更好地回答初始給予LAMA/LABA是否優於單藥治療，美國胸科學會臨床實踐指南專家組通過檢索資料庫，開展了更大規模的匯總分析。24項RCT研究共45441名患者納入分析。結果顯示：
呼吸困難評分：隨機接受雙重LABA/LAMA治療的患者與接受單一治療的患者相比，雖然沒有達到最小臨床重要性差值（MCID）閾值，但得分更高，呼吸困難發生的更少（SMD=0.10；95%CI，0.07-0.13；P＜0.001）。
急性加重：LABA/LAMA雙聯治療與單藥治療相比，患者急性加重風險顯著降低（RR=0.80；95%CI，0.69-0.92；P=0.002）。每1000名患者減少88人。
健康相關的QOL：與單藥治療相比，LABA/LAMA雙藥聯合治療儘管沒有達到MCID閾值，但評分降低，提示QOL改善（SMD=-0.13；95%CI，-0.16~-0.10；P＜0.001）
住院風險：LABA/LAMA聯合治療與單藥治療相比，住院風險降低（RR=0.89；95%CI，0.82-0.97；P=0.01）。每1000名減少住院19次。
不良反應：LABA/LAMA治療與單藥治療相比，治療相關的不良事件風險無顯著差異(RR，0.99；95%CI，0.97-1.01；P=0.34)。每1000名患者減少4人。
以上數據提示，與接受單藥治療相比，接受雙支擴治療的患者其急性加重和住院次數均顯著減少，且呼吸困難和QOL有顯著統計學意義的改善，沒有不良反應明顯增加。因此，美國慢阻肺用藥管理指南推薦，對呼吸困難或無法耐受運動的慢阻肺患者，給予LAMA/LABA聯合治療優於LABA或LAMA單藥治療（強推薦，中等證據強度）。建議在處方雙支擴吸入器時，選擇聯合吸收的單一吸入器，而非獨立的吸入器，將減少患者的用藥負擔。
LAMA/LABA/ICS治療慢阻肺，根據患者情況可撤除ICS
不是所有慢阻肺患者都能從ICS治療中獲益
ICS聯合支氣管擴張劑可降低某些慢阻肺患者的急性加重頻率。然而，最近證據表明，並非所有使用ICS的患者都能從ICS治療中獲益。而且，ICS不恰當使用可能與不良反應風險增加有關，尤其是有其他基礎疾病和體質虛弱的老年人群。這些不良反應包括肺炎、分枝桿菌疾病風險增加，糖尿病、骨質疏鬆症和骨折、吞咽障礙和口咽念珠菌病等發病率增加和控制不良等。頻繁加重、高濃度痰或高血嗜酸性粒細胞濃度的患者對ICS有更好的反應，而低血嗜酸性粒細胞濃度的患者對ICS沒有反應，且伴隨更高的併發症風險。因此，研究者有必要對ICS撤除後的臨床後果和益處進行探索。目前，ICS撤除被認為是慢阻肺全球倡議（GOLD）中的一種潛在治療選擇。
ICS/LABA/LAMA治療的慢阻肺患者
若過去一年中沒有急性加重，建議撤除ICS
——2020年美國慢阻肺用藥管理指南
專家組通過檢索資料庫，最終將兩項RCT研究（WISDOM和SUNSET研究）、共3538名患者納入分析。結果顯示：與三聯療法相比，ICS撤除後給予LABA/LAMA聯合治療，患者發生肺炎的風險無顯著差異（RR，0.92；95%CI，0.67-1.25；P=0.58），每1000名患者將減少4例肺炎發生；發生再入院的風險無顯著差異（RR，0.99；95%CI，0.86-1.15；P=0.93），每1000名患者減少2次入院；發生急性加重的風險無顯著差異（RR，1.07；95%CI，0.97-1.17；P=0.17），每1000名患者增加15例急性加重事件；死亡風險無顯著差異（RR，1.09；95%CI，0.73-1.65），每1000名患者多2例死亡；患者QOL（SGRQ評分增加）顯著降低（MD=1.22；95%CI，1.15-1.29）。其中，WISDOM研究中ICS為逐漸撤除，SUNSET研究中ICS為直接撤除。
以上證據提示，ICS撤除繼而使用LABA/LAMA聯合治療，並未顯著增加患者的肺炎風險、全因死亡率或急性加重風險，生活質量也未受到明顯影響，且患者治療花費更低。因此，2020年美國慢阻肺用藥管理指南建議，對於正在接受ICS/LABA/LAMA的慢阻肺患者，如果在過去一年中沒有急性加重，建議撤除ICS（有條件的推薦，中等證據強度）。
沒有頻繁急性加重且血嗜酸性粒細胞計數
＜300個/μl的慢阻肺患者，考慮ICS撤除
——2020年歐洲關於慢阻肺ICS撤除指南
2020年歐洲關於慢阻肺ICS撤除指南專家組經過檢索，最終納入COSMIC、WISDOM、INSTEAD和SUNSET四項研究，共4492例患者進行分析，患者年齡＞40歲，有慢阻肺發病史、吸菸史（10包/年）、支氣管擴張劑後FEV1/FVC＜0.70，包括病情穩定且無急性加重的中度至極重度的慢阻肺患者。有其他呼吸障礙疾病，如哮喘或長期接受氧療的患者被排除。納入分析的患者大部分沒有頻繁急性加重，但COSMIC研究中的患者在過去一年中至少有兩次急性加重。
COSMIC和INSTEAD研究均先採用3個月的ICS/LABA治療，繼而直接撤除ICS後繼續LABA治療，隨訪1年；WISDOM研究和SUNSET研究患者則接受的是ICS/LABA/LAMA三聯治療，撤除ICS後繼續給予LABA/LAMA治療。
薈萃分析結果顯示：ICS撤除與急性加重次數增加無關。隨訪時間超過6個月或12個月，ICS撤除與繼續治療組的中度或重度急性加重頻率之比為1.05（每名患者每年，95%CI，0.97~1.13，P=0.23）。從隨訪至首次發生中度或重度急性加重的時間組間無顯著差異(HR=1.04，95%CI，0.94~1.16，P=0.42）。至少經歷一次中度或重度急性加重的患者數量也沒有顯著差異（OR=0.84，95%CI，0.63~1.14，P=0.26）。ICS撤除組和繼續治療組的生活質量無顯著差異；ICS撤除組和繼續治療組的不良反應風險無顯著差異（OR=0.94，95%CI，0.82~1.08，P=0.41）。三項研究提供了適用於薈萃分析的肺炎數據，組間無顯著差異（OR=0.89，95%CI，0.64~1.22，P=0.46），但ICS撤除組發生肺炎的患者絕對數量更少。在有的研究中觀察到ICS撤除組FEV1存在一定程度降低。FEV1是一項重要指標，但對決策制定影響不大。COSMIC研究中，ICS撤除組的無搶救用藥天數比例顯著低於ICS繼續使用組（47% vs 53%，P=0.014）。其他終點：兩組間在呼吸困難和全因死亡等方面均無顯著差異。
WISDOM和SUNSET研究探討了血嗜酸性粒細胞計數＜300個/μl或≥300個/μl的患者給予ICS撤除或繼續使用時發生中度或重度急性加重頻率的差異。結果顯示，對於血嗜酸性粒細胞計數＜300個/μl的患者，ICS撤除並不增加急性加重頻率（RR=1.03，95%CI，0.90~1.18,P=0.71）；對於血嗜酸性粒細胞計數≥300個/μl的患者，ICS撤除將導致急性加重風險顯著增加（RR=1.63，95%CI，1.24~2.14，P=0.0005）（圖1）。
圖1 血嗜酸性粒細胞計數＜300個/μl的患者，ICS撤除並不增加急性加重頻率。
基於以上證據，指南指出，對於沒有頻繁加重史的慢阻肺患者應撤除ICS；在血嗜酸細胞計數 300個/μl的慢阻肺患者中不應撤除ICS；撤除ICS後需要給予一種或兩種長效支氣管舒張劑治療（圖2）。
圖2 慢阻肺患者是否撤除ICS根據急性加重頻率及血嗜酸性粒細胞濃度進行決策
探索之路在延續，雙支擴更多「用武之地」將愈加明確
對於自訴呼吸困難或無法耐受運動的慢阻肺患者，現有臨床試驗證明雙支氣管擴張劑治療優於單支氣管擴張劑治療。然而，當前臨床試驗排除了某些特殊群體，包括年齡≥80歲、合併有多種慢性疾病，或同時患有哮喘的患者。未來可以在這些患者中展開更多優化治療方案的探索。
關於證實ICS撤除的必要性，需要進一步開展精心設計的大樣本臨床研究。這些研究應根據嗜酸性粒細胞水平和加重風險對患者進行分層。目前還不清楚不同的血嗜酸性粒細胞閾值是否會影響結果，建議進一步深入探索。此外，還應進一步確定測量血嗜酸性粒細胞計數變化作為動態參數的意義，以及其與治療反應的關係，以進一步細分能從ICS撤除，僅接受雙支擴治療中獲益的患者群。
總結
LABA和LAMA因支氣管舒張作用持續、用藥依從性好而成為慢阻肺治療的核心用藥之一。如何更好地發揮雙支擴在慢阻肺治療中的價值，一直備受臨床醫生廣泛關注和探討。2020 GOLD指南推薦，在單支擴劑無法有效控制慢阻肺病情時，可轉換為LAMA/LABA聯合治療。基於2020年兩部歐美指南，我們得知，對於呼吸困難或無法耐受運動的慢阻肺患者，LAMA/LABA也可作為初治治療方案。對於接受含ICS的二聯或三聯治療，沒有頻繁加重，且血嗜酸性粒細胞計數＜300個/μl的患者，可以撤除ICS，僅使用雙支擴治療。這進一步擴大了雙支擴在臨床中的治療範圍，可以更好的發揮其臨床價值。
參考文獻：
1. Linda Nici, et al. Pharmacologic Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease-An Offificial American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. 2020.
2. James D.et al.Withdrawal of Inhaled Corticosteroids in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A European Respiratory Society Guideline.2020.
3. 2020 GOLD guidlines.
MCC號:OTH20083974 有效期:2021-08-31，資料過期，視同作廢。