原創 李土明 醫學界神經病學頻道
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臨床實用經驗分享。
近年來多項全國報告顯示，卒中超過心血管疾病和腫瘤，成為第一死因。卒中的年死亡人數約為160萬，死亡率達157/100000。近14億人口中，現有卒中病人750萬，每年新發卒中病例250萬，其中缺血性卒中約佔70%。全國每年治療腦卒中等腦血管病的費用約為100-200億元。腦卒中具有高發病率、高死亡率、高致殘率、高復發率及經濟負擔重的特點，是當今危害公眾健康的重要公共衛生問題。
循證醫學證據表明，急性缺血性腦卒中（也稱「急性腦梗死」）發病4.5小時內，靜脈阿替普酶（重組組織型纖溶酶原激活劑recombinant tissue plasminogen activator，rtPA）溶栓治療是急性缺血性腦卒中最有效的治療手段之一。為給予急性腦梗死患者最好的治療機會，開展靜脈溶栓治療是十分重要且必要的。
rtPA可激活纖溶酶原成為纖溶酶，降解纖維蛋白，從而溶解血栓。早在1981年，研究人員觀察到rtPA可改善急性缺血腦卒中動物模型的神經功能。1995年NINDS研究證實在急性缺血性腦卒中發病3小時內給予rtPA靜脈溶栓能顯著改善90天的神經功能，且每治療3.1個患者就有1例因此獲益。2008年歐洲急性卒中協作研究（ECASS）顯示在發病後3-4.5h內，rtPA溶栓顯著改善患者臨床症狀，並能增加30％預後良好的可能，雖少量增加出血的發生率，但與3h內溶栓治療的出血率相當，不良事件和病死率亦相當。
以上2大試驗奠定了rt-PA在急性腦梗死發病4.5小時內靜脈溶栓地位。
腦梗死急性期給予rt-PA靜脈溶栓（血管開通）的根本目的是挽救缺血半暗帶。
但是，從中國國家卒中登記（China Naticnal Stroke Registry，CNSR）研究結果來看，我國僅1.6%的急性缺血性腦卒中患者接受rt-PA治療，而中國急性腦卒中患者進入醫院到靜脈溶栓開始給藥時間（DNT）約116分鐘，明顯高於其他國家。對比芬蘭的赫爾辛基模式，不禁感嘆：理想很豐滿，現實很骨感。與家屬的病情溝通，亦是導致時間延誤的重要因素。
靜脈溶栓談話技巧
因此，如何縮短與家屬的談話時間，儘量避免不必要的糾紛，掌握技巧就顯得至關重要。
對於知情同意告知，天壇醫院神經內科科的杜萬良主任（江湖人稱「杜神醫」），有如下語錄：
與患者及家屬談話的時候，我們介紹病情要應多打比方、作比較、列數據。
可以將上圖數據與患者及家屬溝通。
急性腦梗死3h內靜脈溶栓適應證和禁忌證
自1995年NINDS試驗以來，隨著靜脈溶栓治療腦梗死患者越來越多，靜脈溶栓部分絕對禁忌證變成相對禁忌證，部分相對禁忌證已成為不是禁忌。
以下是2014年與2018年靜脈溶栓指南中變化：
（校對：圖中「適應症」與「禁忌症」應為「適應證」與「禁忌證」）
縮短DNT時間，使DNT≤60min
急性缺血性腦卒中在恢復腦灌注之前，每分鐘死亡約190萬個神經元、140億個神經突觸。所以腦卒中的治療必須爭分奪秒，而中國DNT時間約116分鐘，明顯高於其他國家。
靜脈溶栓的監護及處理
1.患者收入重症監護病房或卒中單元進行監護。
2.溶栓期間–密切監測神經功能狀態、血壓（BP）。
美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）：q15min×2h，其後q30min×6h，其後q60min×16h，7d。
出院前1天
測血壓q15min×2h，其後q30min×6h，其後q60min×16h。
3.如出現嚴重頭痛、高血壓、噁心或嘔吐，或神經症狀體徵惡化，應立即停用溶栓藥物並行腦CT檢查。
意識水平下降（GCS眼/運動項評分下降2分）；
病情加重（NIHSS增加 >4points）。
4.如收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥100 mmHg，應增加BP監測次數，並給予降壓藥物。
5.鼻飼管、導尿管及動脈內測壓管在病情許可的情況下應延遲安置。
6.溶栓24h後，給予抗凝藥或抗血小板藥物前應複查顱腦CT/MRI。
「組織窗」代替「時間窗」
「時間窗」理論的局限性：
1.Wake up stroke（WUS）: 醒後卒中是指睡覺時無新發卒中症狀，但覺醒後被患者本人或目擊者發現有卒中症狀的急性缺血性卒中的症狀或體徵，又叫「覺醒型卒中」。按國際慣例將「最後看上去正常-last known well時間（常是患者去睡覺時間）作為卒中發病時間。此外，也有學者提出了「無目擊者卒中（unwitnessed stroke）」或「發病時間不明的卒中（unknownonset stroke，UOS）」，兩者的概念更為模糊，通常認為是因患者失語、意識喪失或無人陪伴因而無法明確發病時間的卒中，涵蓋的範圍比WUS更大。這些患者中實際發病時間在「時間窗」內但不能確知具體時間的患者將錯失溶栓的機會。
2.不同患者的側支循環狀態和對缺血的耐受程度不同，即使是相同動脈閉塞，其「半暗帶」內神經元死亡的速度亦有區別。
2018年的WAKE-UP研究探討基於MRI影像篩選對發病時間不明的急性缺血性卒中患者使用rtPA靜脈溶栓治療的有效性和安全性。該研究結果顯示，使用液體衰減翻轉恢復-磁共振彌散成像（FLAIR-DWI）錯配的模式，選擇發病時間不明的急性缺血性腦卒中並採用靜脈溶栓治療能增加11.5%的90天良好預後率，雖症狀性出血風險增加，但並不增加90天的死亡率。
2019年EXTENT研究通過CTP或MRP選擇存在低灌注/梗死不匹配且發病4.5-9小時的急性腦梗死患者進行靜脈溶栓治療，結果顯示使用多模影像方式能將靜脈溶栓時間窗延長至9小時。之後一項薈萃分析納入了EXTEND、ECASS4-EXTEND、EPITHET三個RCT研究結果，同樣證實採用多模影像方式在4.5-9 h靜脈溶栓的有效性。
因此，2019年美國心臟協會/美國卒中協會（AHA/ASA）急性缺血性腦卒中指南推薦急性缺血性腦卒中患者在4.5小時內進行rtPA靜脈溶栓（I級推薦），對於MR提示DWI陽性的組織小於1/3 大腦中動脈（MCA）供血區，且FLAIR不顯影的患者也能從rtPA靜脈溶栓中獲益（IIIa推薦）。
隨著影像學技術的發展和普及，越來越多的卒中中心已經能夠開展急診高級CT與MR檢查，這使得腦梗死影像學評估可以通過更為高級的影像學檢查評估腦「組織窗」，代替既往絕對化的「時間窗」，指導腦梗死急性期治療，將是今後卒中領域的研究方向。
本文首發：醫學界神經病學頻道
本文作者：李土明
責任編輯：陸離先生
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