諾貝爾獎一定能帶來新藥嗎?

2021-01-09 生物谷

自噬反應是什麼？它能治療癌症和神經疾病嗎？上周的諾貝爾生理學或醫學獎一經公布，就有許多人對它報以了高度的期望。這或許是諾貝爾獎得主不能承受之重——在諾貝爾獎的光環下，所有人都期待一個科學發現能立即攻克許多難治的疾病。然而實際上，一個天才的發現和真正的臨床應用之間，道阻且長。過高的期望非但起不到幫助，有時還適得其反。

RNA幹擾（RNAi）技術就是這樣一個例子。

一個從線蟲開始的旅程

RNAi技術的故事要從線蟲說起。時間回到上世紀90年代初，當科學家們在研究線蟲體內的基因表達時，發現他們能夠通過幹擾線蟲細胞中的RNA去左右這一過程。就這樣，Andrew Z. Fire博士和Craig C. Mello博士於1998年在《Nature》上發表了那篇裡程碑式的論文，把這項對於醫學研究具有重大啟示的發現公布於世——特定線蟲基因的表達可專一性且高效地被人為「沉默」。

許多疾病的發生正是由於錯誤摺疊或功能異常的蛋白質積累所造成。傳統的藥物通常試圖將這些蛋白清除，而RNAi則可在理論上完全阻止異常蛋白的合成。這一前景讓很多研究者感到無比興奮，他們紛紛嘗試將這一技術運用於哺乳動物細胞上，以求開發出全新的藥物。不少公司也相繼投入到這一藥物研發的過程中來。無數的患者、科學家、投資者將目光緊緊聚焦在此，他們相信這將是醫藥領域的下一場革命。

▲向線蟲施以RNAi的不同方式（圖片來源：NIH官網）

諾貝爾獎帶來的壓力

僅僅在RNAi現象被發現八年後，Andrew Z. Fire博士和Craig C. Mello博士兩位科學家就獲得了諾貝爾獎，這麼快的速度，在整個諾貝爾獎歷史上都是罕見的。這徹底引爆了整個領域，風投機構和大型藥企的研發資金如潮水般湧入。

「我覺得那時候大多數人並不清楚自己究竟在為了什麼而感到興奮，以及他們將會面臨怎樣的挑戰，」韓國東國大學的Dirk Haussecker教授評價道：「很多人簡單認定如此高的估值意味著RNAi真的會很快帶來有用的產品。」

「諾貝爾獎有時候是雙刃劍，」 RNAi技術公司 Dicerna Pharmaceuticals的執行長Doug Fambrough博士說道：「我們或許能取得成果，但同時也承擔期望帶來的巨大負擔。」

▲Dicerna公司的執行長Doug Fambrough博士（圖片來源：Forbes）

儘管受到了廣泛的矚目和巨額的投資，RNAi技術並沒有如研究者和投資者設想的那樣，立即帶來具有革命性的創新疾病療法。很快，人們意識到，RNAi離醫學應用還有很長的路要走。其中，科學家們首先要解決的是如何向目標細胞內遞送的難題。很多初步的臨床試驗表明，要想實現RNAi藥物的靶向遞送，併兼顧有效性和安全性，絕非易事。

4年後，許多生物技術公司和製藥企業逐漸放棄了RNAi藥物的研發：已投入5億美元的羅氏宣布徹底放棄這一領域；輝瑞和雅培也同樣匆匆離去；一度估值曾高達10億美元的RNAi技術公司Sirna Therapeutics被1.75億美元收購。近期，Alnylam的臨床試驗又遭受挫折……隨著資本撤退和失意的臨床結果，一時之間，整個RNAi新藥研發領域仿佛失去了活力。

新的希望

RNAi技術在應用上的沉浮給我們上了重要的一課。即便是諾貝爾獎成果，業內也需要保持足夠的耐心。

要知道，再有前途的技術，也需要數十年的開發周期。拿單克隆抗體來說，早在1984年，就有三位科學家因此獲得諾貝爾獎。然而直到近二十年之後，成型的單抗藥物才逐漸問世。如今，單抗藥物正在進行飛速發展。以它為主體的免疫療法，成了攻克癌症等重大疾病的主力軍之一。

同樣的，許多人認為光遺傳學和CRIPSR-Cas9基因編輯系統這兩種技術非常有希望獲得諾貝爾獎。然而我們也需要清晰地認識到，這兩個熱門技術目前正處於臨床應用的早期階段——光遺傳學才剛剛開始進入臨床試驗，用於逆轉一種先天性眼盲。而美國在今年6月才批准了CRipsR-Cas9系統開展應用於人體的臨床試驗。它們也許還需要進一步的積累，才能真正為我們帶來創新療法。

由此看來，RNAi跌宕起伏的「命運」似乎就不那麼意外了——相比其他獲得諾貝爾獎的技術，RNAi還很年輕，還有東山再起的機會。事實上，在RNAi藥物研發的低谷中，一些沒有放棄的公司做出了大量積累，也帶來了新的生機。在剛過去的九月，Amgen與Arrowhead Pharmaceuticals達成了價值6.57億美元的研發合作協議，以開發RNAi用於心血管疾病治療的潛力。未來，也許我們會看到更多這樣有望帶來新藥的好消息。

▲Phil Sharp教授（圖片來源：MIT官網）

獲得1993年諾貝爾生理學或醫學獎的遺傳學家Phil Sharp教授表示，他依舊相信RNAi終將造福患者。如今，距他首次成功將RNAi技術應用於哺乳動物細胞已經過去15年。在他看來，像RNAi這種可能帶來醫學革命的技術，想要迎來大規模的應用，再等上多久都不算奇怪。

「我已經做了50年的科學研究了，所以這點等待根本不算太長，」Sharp教授說道：「這絕不是一個小小的進步，而是代表著一個根本性的醫學革命。」（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

[1] When a Nobel Prize brings a shower of hype： the roller coaster ride of RNAi

[2] Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans

[3] alnylam官網

[4] Amgen and Arrowhead Pharmaceuticals Announce Two Cardiovascular Collaborations

 

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2016（第三屆）自噬轉化醫學與疾病研討會

會議時間：2016.12.09-2016.12.10     會議地點：上海

會議詳情： http://www.bioon.com/z/2016Autophagy/

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