作者：子炎
藥物的貨架期是通過長期條件下穩定性考察的時限確定的。一般情況下，化學穩定性是影響藥物貨架期的主要因素。然而在一般儲存條件下進行的穩定性考察，藥物降解過程十分緩慢，無法在短時間對藥物的穩定性做出判斷。因此需要採用特定的試驗方法，在短時間內判斷藥物穩定性情況，進而確定處方工藝的可行性。
（1）理論基礎
在實踐中，貨架期的預測頗具挑戰。其中最為常用的方法便是以Arrhenius（阿倫尼烏茲）方程為基礎，通過提高溫度增加反應速率，通過高溫下的降解結果預測對常規儲存條件下的降解情況。
阿倫尼烏茲方程如下：
根據上述方程，反應速率的自然對數與絕對溫度的倒數存在線性關係。因此，可以根據最小二乘法擬合方程，構建lnk和1/T直接的方程。根據獲得的方程得到低溫下的反應速率，根據反應速率方程計算得到藥物的降解量。
化合物的化學反應多種多樣。但在藥物降解反應中，尤其是其早期，從表觀反應速率上看，大多數符合零級反應或一級反應，即所謂的假零級反應或假一級反應，相關的速率方程如表1所示。
表1 零級和一級反應方程
（2）試驗設計
該方法的預測的準確性受到多重因素的影響。首先，分析方法正確且準確，環境溫度溼度等條件的精準控制是基本條件。此外，對研究者而言，更多的精力需要花費在試驗設計上。優良的試驗設計才能到達滿意的預測效果。
試驗設計通常選擇高於儲存條件溫度的考察溫度條件，選擇在不同的時間下取出樣品進行檢測。檢測項目通常選擇含量，或者需要特定關注的某一個或某一些雜質。
一個基本的試驗設計一般採用四個取樣時間點，四個溫度條件。四個濃度-時間數據可以較為準確地擬合選擇反應方程，進而確定反應級數。在反應時間的間隔的設置上，需要考慮轉化率，有研究者指出，降解程度為15~20%時，計算反應速率最為準確。但是在早期研究中，對反應的進程往往知之甚少，一般按照等時間間隔或者按照指數增加的方式設置取樣時間，也可以根據已有結果靈活調整取樣時間。此外，值得一提的是，不同溫度下的反應速率不同，因此，採用不同的取樣時間，有利於獲取更為準確的結果。在早期的研究中，獲取精確的反應速率數值沒有必要，直接假定反應級數，選擇1到2個時間點獲取反應速率用於後續的計算評估也未嘗不可。
對於溫度的設置最主要的考慮是Arrhenius方程的適用性。引發反應速率和溫度關係偏離該方程的主要原因主要包括溫度變化引起的反應機理的變化、相轉變（Tg、Tm、去溶劑化等）、pH變化、限速步驟變化、溼氣影響等。例如，對於水解反應，lnK與1/T的關係呈現碗型，一般意味著反應機理的變化，鍾型意味著限速步驟的變化。在考察溫度的選擇之前，需要通過DSC等手段對化合物的相變有一定了解，若是水溶液考察則需要考慮合適的緩衝體系，同時固體進行考察時需要考慮對溼氣的控制等。
選擇四個溫度點，通過線性擬合即可較好地評判所選體系是否符合Arrhenius方程，同時建議將所需要預測的溫度包含在內，以便對預測結果不斷進行驗證。在不需要非常精確的計算結果的情況下，選擇三個溫度甚至兩個溫度也是可以的。
（3）數據處理
數據處理的第一步是判斷藥物的變化是符合哪種速率方程，並根據速率方程計算反應速率。一般優先採用上文中提到的零級和一級反應方程對曲線進行擬合，也可以根據情況採用其他一些化學反應模型方程。對於零級反應方程的擬合，將某一溫度下的降解時間點相對於含量值或雜質量作圖，進行線性擬合。
對於一級反應方程的擬合，則將某一溫度下的降解時間點相對於含量值或雜質量的自然對數ln[A]作圖, 進行線性擬合。方程的斜率值便是反應速率k。通過擬合方程的R平方值確定是否擬合的方程是否合適。R平方值需要達到多少才算適用，需要研究者根據需要判斷，其越接近1說明擬合程度越高，可信度越高。
對於每一個考察溫度，均需要通過方程擬合求得其化學反應速率。通常情況下，各個溫度下的數據應當採用同一個速率方程進行擬合，這表示反應機理隨溫度未發生變化。
第二步是獲得阿倫尼烏茲方程。根據不同溫度下的速率k求得其自然對數lnk，並將lnk相對於絕對溫度的倒數1/T作圖，進行線性擬合，便得到了對應的阿倫尼烏茲方程。需要注意地是，這裡溫度需要採用絕對溫度，其和攝氏溫度的轉換公式如下：
T（絕對溫度，/K）=t（攝氏度溫度，/℃ ）+273.15
第三步是根據獲得方程計算所需溫度下的反應速率。將所需的溫度的絕對溫度值（例如25℃的絕對溫度是298.15K）帶入獲得的方程。計算得到該溫度下的反應速率。
第四步是根據反應速率方程計算含量或者雜質量。將計算所得的反應速率，帶入反應反應速率方程，即得到該溫度下，時間和含量或雜質量的關係式。在根據含量限度（一般為5%）或雜質限度計算時間大小。
第五步，確定貨架期。滿足含量和所有雜質的限度的時間限度便可作為預測的貨架期。