利用二甲雙胍在分子水平上發現了治療糖尿病的新機制

2021-01-14 生物谷

研究人員最新發現了一種分子機制，在細胞水平上可以幫助保護體內各種體腔和器官的上皮組織。這一發現可能有助於解釋為什麼廣泛使用的糖尿病藥物二甲雙胍似乎保留了上皮屏障抵禦感染、抵抗炎症和抑制腫瘤的能力。

該團隊 - 來自加州大學聖地牙哥分校醫學院 - 在「eLife」雜誌上報導了這一發現。

研究涉及上皮細胞，人體四種主要組織類型之一其他是連接，肌肉和神經組織的細胞。上皮排列著各種腔和器官並覆蓋平面。

有一個幾乎所有單元稱為極性的共同特徵 - 內部組件和形狀的不對稱組織。

沒有這種「知道哪種方式是上升」的特徵，上皮細胞就不能執行專門的功能，例如維持針對毒素、致病因子和炎症的觸發的保護性屏障。

上皮細胞極性的損失可導致導致器官功能障礙和腫瘤發展的屏障破壞。

新研究確定了以前未知的機制，有助於加強上皮細胞的結構和緊密連接，使他們可以保持屏障。

二甲雙胍激活LKB1-AMPK應激極性途徑

以前的研究表明，廣泛使用的糖尿病藥物二甲雙胍有助於保持上皮屏障抵抗壓力，如炎症，敗血症，低氧（缺氧）和有害微生物的能力。它也似乎有助於抑制腫瘤。

10年前發表的其他研究也揭示了一種「應激極性」途徑，只有當上皮細胞受到應激時才會被激活。

當稱為AMPK的酶（在應激條件下保護細胞極性）將LKB1的腫瘤抑制分子觸發時，通路被打開。

醫學和細胞與分子醫學部門的教授，本次發現的高級作者Pradipta Ghosh，將LKB1描述為「真正的腫瘤抑制因子，」其中的突變與癌症和細胞極性的喪失相關聯。

在過去的10年，如何利用能量傳感LKB1 AMPK通路維持細胞極性的問題仍然沒有得到回答。

然而，與此同時，我們已經發現，二甲雙胍（2型糖尿病的前線治療）是LKB1-AMPK途徑的激活劑。

二甲雙胍通過GIV磷酸化起作用

在他們的新研究中，Ghosh教授和同事研究了二甲雙胍對LKB1-AMPK通路的腫瘤抑制作用的機制。

他們發現該途徑依賴於AMPK的關鍵效應物 - 一種觸發分子，一種稱為GIV / Girdin的蛋白質。

GIV / Girdin本身通過稱為「磷酸化」（磷酸基團的化學加成）的過程活化。

使用培養的極化上皮細胞，團隊研究表明二甲雙胍對AMPK的許多有益效果是通過磷酸化GIV並將其導向上皮層的緊密連接而發生。

在另一組實驗中，研究人員發現在缺少GIV磷酸化的情況下二甲雙胍活化AMPK的有益效果實際上會消失。這也導致「滲漏」上皮屏障，最終導致崩潰。

最後，研究人員表明，在結腸癌中發現的突變形式的GIV阻止其通過AMPK的磷酸化，最終會導致腫瘤細胞生長。

「總而言之，通過將GIV / Girdin鑑定為應激極性途徑中的關鍵層，我們剝離了另一層已知的過程，在此過程中，我們為上皮保護和腫瘤抑制作用提供了新的見解，探索出一種最廣泛使用的處方藥：二甲雙胍，此外還需要提供新的外觀和更好的設計研究，以充分評估這種相對便宜的藥物的好處」。(生物谷Bioon.com）

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