深度解析!晚期癌症的基因組藍圖特徵!

2020年5月27日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，一篇發表在國際雜誌Nature Cancer上題為「The genomic landscape of advanced cancer」的綜述文章中，來自麻省總醫院的科學家們通過研究揭示了晚期癌症的基因組藍圖。儘管近些年來科學家們在癌症療法研究上取得了很大的進展，但癌症轉移、療法耐受性等依然是引發全球癌症相關死亡的主要原因，這篇綜述文章中，研究人員繪製出了晚期癌症和治療後腫瘤的全面分子圖譜，同時還將全基因組和轉錄組分析與癌症患者的臨床預後進行了結合分析。

圖片來源：Rheinbay, E. Nat Cancer，doi：10.1038/s43018-020-0057-z

原發性腫瘤往往會攜帶不同的遺傳驅動改變，其會促進癌細胞繞過宿主機體的細胞控制機制並不斷生長，在過去10年裡，對成千上萬種原發性腫瘤進行外顯子組和全基因組測序就能為研究者提供多種類型癌症中驅動突變的詳細圖譜，然而，目前研究人員並未深入研究誘導腫瘤復發和癌症擴散到其它器官中的遺傳改變，這篇文章中，研究者Marra等人就對570名晚期癌症或轉移性癌症患者進行研究，分析了其全基因組測序數據、轉錄組特性及療法預後等信息。

轉移性腫瘤的分子特徵面臨著獨特的挑戰，雖然原發性惡性腫瘤通常能通過手術移除，而且研究者還能對標本很容易地進行進一步地鑑定，但由於難以切除及對患者所帶來的風險，臨床上通常並不會切除轉移病灶；為進行臨床決策或研究而對轉移性腫瘤進行取樣需要進行細針活組織檢查，這就需要仔細評估其風險和益處了；比如這種方法僅能捕捉腫瘤位點的少量細胞，這就限制了能夠進行採樣的腫瘤克隆，也限制了研究人員對腫瘤架構和微環境的理解。

此外，個人治療暴露的獨特歷史（可以在類型和治療時間上有很大差異）也會增加個體樣本之間的異質性，即使對於相同類型的患者依然如此，從而就會對基因組事件、療法和患者預後產生非常複雜的影響。為了解決這些問題，研究者對招募到POG570（Personalized Oncogenomics Program of British Columbia，不列顛哥倫比亞個性化腫瘤基因組學計劃）計劃中的570名患者的機體樣本進行研究，該研究計劃涵蓋了25種組織學，其中就包括一些罕見的癌症類型，患者會接受多種抗癌藥物進行治療，包括內分泌療法、化療和免疫檢查點抑制劑療法等，此前的類似工作主要是使用基因組或外顯子組測序進行，這些技術能作為識別特定基因突變的優秀工具，相比之下，目前的工作能對整個腫瘤基因組進行測序，定位作者研究非編碼突變、結構變異和突變特徵等。

全基因組分析則能為研究人員提供機會來幫助發現每個患者癌症中的遺傳驅動突變，並幫助研究腫瘤隊列中此類突變，目前該研究領域的一個突出問題就是，研究者並不確定是否癌症的轉移性擴散或療法耐受性時因影響特定基因或基因組區域的改變所引起。與此前研究結果一致的是，本隊列研究中的驅動突變藍圖在很大程度上都能反映類似組織學的原發性腫瘤的相關情況，儘管研究者並未在轉移性特定基因中發現普遍性的遺傳驅動因素，但他們會在特定治療的靶向基因中發現特殊的耐藥性突變。

從原則上來講，未來研究人員仍然有可能在較少研究的非編碼領域和更大的腫瘤群中發現一些晚期的驅動因素，Marra和其同時的研究就支持了這一假設，即轉移性過程或許在很大程度上是由表觀遺傳學改變所驅動的。與缺乏驅動突變相比，研究者在晚期和轉移性腫瘤及原發性腫瘤中識別出了其突變的明顯差異，相比來自基因檢測盒和外顯子組測序的有限信號而言，全基因組測序能夠幫助研究者獲得大量突變，這就能幫助發現驅動癌症的突變特徵，這些突變特徵或許也能作為細胞此前或持續暴露的誘變劑，比如菸草煙霧、紫外線和內源性APOBEC酶類等。當研究人員分析POG570隊列中參與者的機體突變特徵時，他們觀察到了與原發性癌症相似的特徵，同時他們還揭示了幾個與療法相關的特徵性突變印記，並發現，隨著長期暴露於鉑類藥物、他莫昔芬或放療之中，特徵性的突變數量會顯著增加。

圖片來源：Rheinbay, E. Nat Cancer，doi：10.1038/s43018-020-0057-z

研究者還觀察到，腫瘤中突變的總體數量與患者暴露於基因毒性治療的時間有關，突變負擔和基因組疤痕的增加或許是DNA損傷治療的預期後果，然而，當腫瘤攜帶易於出錯的聚合酶ζ（Pol ζ）或POLQ 基因的突變時，這種效應尤為明顯，Pol ζ和POLQ 基因是DNA損傷修復通路中的重要組分。研究者還表示，誘變療法還會使得癌細胞又機會在癌症基因中積累新的突變，從而獲得選擇性的適應度優勢，後期研究者還需要在這一領域進行更為深入的研究，從而識別並預防療法誘發的新型驅動子的出現。

利用匹配的基因組和轉錄組學技術，研究人員進一步分析了8組不同的免疫表型，其在很大程度上獨立於腫瘤的組織學和轉移部位，但卻與腫瘤的生存直接相關；在這些數據的基礎上，研究者發現，通過測定T細胞受體的多樣性及腫瘤的突變負擔，或許就能有效預測患者的治療預後。旨在描述晚期和治療後腫瘤的研究或許會面臨一些共同的挑戰，首先，從進入臨床試驗的晚期或轉移性疾病患者身上獲取原發性腫瘤標本極其困難，如果沒有匹配的原始樣本，研究者就不可能直接比較治療前和治療後的遺傳和轉錄組學特徵，以及單個患者疾病傳播的軌跡。其次，晚期腫瘤往往具有固有的異質性，尤其是在使用不同藥物或不同治療療程後，這就使得與特定疾病療程和治療相關的基因組改變和特徵的識別變得相當複雜；第三，研究者對晚期癌症患者的基因組分析主要是在北半球進行的，因此大多數已經測序的腫瘤具有白種人的遺傳背景，目前研究人員並不清楚這些研究的結果是否直接適用於來自其它或混合血統的癌症患者。

基於此前的研究結果，後期研究人員還將繼續對晚期腫瘤進行研究，從事基因組研究的科學家們必須不斷努力來增加其它祖先在類似項目中的代表性，從而確保所有癌症患者獲益；由於研究人員才剛剛開始理解腫瘤在治療壓力下所經歷的全球遺傳改變，這一寶貴的資源或將有助於推動科學家們後期對晚期癌症生物學的理解，最重要的是，能夠確定有效治療晚期癌症的特殊靶點。（生物谷Bioon.com）

參考資料：

Rheinbay, E. The genomic landscape of advanced cancer. Nat Cancer 1, 372–373 (2020). doi：10.1038/s43018-020-0057-z