生命起源研究新裡程碑：Science刊文前生命化學自催化網絡

導語

生命怎樣起源是最迷人的科學問題之一。9月25日的Science雜誌刊載了一項研究，科學家構建了以水、氮氣、硫化氫、氨氣、氰化氫、甲烷作為起始反應物的自主催化網絡。這為尋找生命誕生伊始的早期化學反應網絡提供了研究線索。 生命怎樣起源？從化學網絡中找線索

生命起源問題的關鍵挑戰，是追蹤少數幾種原始的基底反應物怎樣構建起重要的生命組件並湧現出自生成主體。來自波蘭科學院的Bartosz A. Grzybowski等學者，於2020年9月25日在Science發表文章，介紹了他們對生命的化學起源途徑的最新研究。

原文題目： Synthetic connectivity, emergence, and self-regeneration in the network of prebiotic chemistry 原文地址： https://science.sciencemag.org/content/369/6511/eaaw1955 在這篇論文中，研究者設計了一款名為Allchemy的化學合成算法軟體，並用其生成了完整的前生命化學反應網絡（network of prebiltic chemistry），該網絡包含了數萬種生物分子與非生物分子。

圖1. 從6種簡單分子構建成的前生命化學網絡。圖中淺藍色節點代表非生物分子，深藍色節點代表新發現的前反應物（如檸檬酸和尿酸），紅色節點代表其他生物分子。

研究者用Allchemy軟體構建的前生命化學網絡中，使用了已知的614條化學反應規則，涉及到C、O、N、S等元素。由於加入 P 之後會引起網絡規模暴增，所以這項研究暫未用到 P 元素相關的化學反應。 研究者還公開了Allchemy軟體的線上交互版本，並開源了分析反應結果、搜索反應循環的腳本，感興趣的朋友可以嘗試： https://life.allchemy.net/ https://github.com/rmrmg/tree-of-life 進一步的研究還發現了化學反應網絡中的三種湧現：

• 形成的分子可以促成新的前生命反應，即具有催化能力的分子；
• 經歷幾代反應之後，湧現出了自催化循環等化學系統；
• 網絡中包含了表面活性物質，這些是把生物分子和環境隔離開的基本結構。

前生命化學網絡 研究者以水、氮氣、硫化氫、氨氣、氰化氫、甲烷作為反應底物，構建化學反應網絡。之所以選這些結構簡單的物質，是因為它們被認為是可能地球早期大氣的組成部分。

圖2. 從基底反應物到整個網絡的迭代過程 6種反應底物之間首先相互組合反應，形成第一代反應產物。第一代反應產物和原始底物一起，開始下一次迭代。經過這樣的多輪迭代，就形成了複雜的反應網絡。經過7代反應，已經形成規模龐大的網絡。

圖3. 6種底物與多代反應產物形成的前生命化學網絡 如圖3所示的是研究者構建的前生命化學網絡。這個網絡中包含了82中生物分子（胺基酸、多態、核苷酸、鹼基、碳水化合物和代謝產物等）和36603中非生物分子。

進一步的分析表明，前生命化學網絡具有很強的魯棒性。研究者剪掉63種反應規則中的34種，即刪除了大量連邊，發現網絡中所有的生物分子仍然可以通過其他路徑合成。這種高度的魯棒性與生物的代謝網絡具有相似性。

圖4. 網絡節點的度分布 如圖4所示，該網絡也具備無標度特性，其節點的度分布服從冪律分布。

前生命化學網絡的無標度特性意味著，存在少量的中心化學物質（例如甲酸、氰乙炔等），隨著網絡的生長，其連邊越來越多——越來越多的新生成物與這些中心物質有關。 三種生命起源條件的湧現

這項研究帶來的最大驚喜，是發現了三種必備的生命起源條件可以從前生命化學網絡中湧現出來。

催化劑的湧現

研究者首先發現，在網絡中形成的一些化合物本身可以作為催化劑，促進新的反應形成。這增加了迭代產物的種類和反應效率，大大拓展了前生命化學網絡的空間。

圖5. 催化劑引起網絡規模的增加 如圖5所示的8種催化劑（其中A2和A3重複），可以促進不同類型的反應發生。這些分子可以直接作為有機催化劑，也可以與Zn、Cu、Mn等金屬陽離子組成配合物催化劑。

箭頭的數字表示每種催化劑帶來的分子種類數。8種催化劑讓分子種類（網絡節點數量）在21529個的基礎上，新增了34957個，整個網絡規模增加了一倍以上。 通過網絡分析，研究者已經精確匹配了一些前生物分子和已知催化物配體。由於該網絡中分子種類眾多，所以還可能存在多種有機物和金屬離子形成的配合物催化劑，這些潛在反應還有待進一步發現。

自催化反應系統的湧現

第二種湧現涉及到原始化學系統的形成，這超越了單個反應和生物分子的單一合成路徑。這類湧現之所以重要，是因為周期性的自我複製，即是許多生物過程的核心（比如糖酵解），同時也是生命誕生的必要條件。 在本研究中的前生命化學網絡中，迭代到第7代後，已經存在多個能自我再生、自我催化的循環。

圖6. IDA分子的自複製循環示意 如圖6所示，橙色的IDA分子（亞氨基二乙酸）可以在反應中複製兩份。當PH值從鹼性變為微酸性再變為鹼性時，它產生了126%的底物。這是一種典型的自催化反應。

而在考慮氨解、水解等條件時，虛線的步驟4和步驟5，也可以用於IDA分子的再生。並且經過1-->2-->4-->5-->1的過程，仍然會生成兩份IDA。

研究者進一步實驗，確定了自催化循環中的總反應效率和反應物濃度比例之間的關係。在最佳濃度比、反應時間條件下，IDA反應可以達到126%的循環效率。 表面活性劑的湧現 第三類被發現的湧現是表面活性劑。 生命起源的關鍵一步，是形成與環境涇渭分明的邊界，成為相對獨立的「個體」。這些表面活性劑分子，有可能形成生命與環境之間最原始的物理邊界，從而加速個體內環境的形成。

圖7 過往的研究者已經發現，可以通過醛類化學物的多次反應，形成直鏈的飽和脂肪酸和阿α- 羥基酸表面活性劑，如圖7A所示。

而研究者通過前生命化學網絡，發現了獲得表面活性劑的更短路徑。如圖7B所示，初始的胺基酸和羰基硫，經過幾步反應就可以形成多肽類的表面活性劑。

找到表面活性劑的較短合成路徑，意味著在早期地球環境中有可能通過簡單的反應步驟，自發形成原始的細胞-環境邊界、甚至囊泡結構。 生命起源之問：代謝優先還是信息優先

物質和信息，是生命起源故事的兩條主要線索，有學者早早就提出了「生命=物質+信息」的洞見。 但是，物質代謝為先還是信息複製為先？這個問題一直是生命起源研究的爭議焦點。

1953年4月，沃森和克裡克在Nature發文提出DNA的雙螺旋模型[2]，科學家終於找到生命代代延續的遺傳物質，開啟了對生命信息源頭的探索。

三周之後，1953年5月，Science刊文介紹了米勒的燒瓶閃電實驗[3]，為生命起源的物質代謝基礎找到第一個證據，開啟了生命物質起源的探索。 米勒嘗試驗證原始地球環境下生命形成的「原始湯」猜想——只用燒瓶中的水、甲烷、氨氣和氫氣，藉助電火花（模擬地球早期大氣中的閃電），就能形成甲醛、氰化氫等中間體，又進一步反應形成胺基酸。

這開啟了尋找地球生命早期化學代謝過程的研究。 米勒實驗後，關於生命早期生物化學主體的結構，人們提出了眾多重要假說，包括艾根的超循環假說[4]，瓦雷拉的自創生假說[5]，甘蒂的化學子假說[6]等，其中走得最遠的是斯圖爾特·考夫曼關於自催化網絡的研究，取得了一系列實驗驗證[7-9]。

考夫曼設想有幾十種分子相互發生化學反應，經過一段時間，這些物質就可能形成一個自我催化、自我複製的化學反應循環，稱為自催化集（Autocatalytic set）。此後數十年，在精心設計的DNA、RNA、多肽等的相互反應的化學實驗中，都獲得了這樣的循環。由此，考夫曼繼續斷言：「自催化系統能夠形成和進化而無需一個基因組（代謝為先）」。

此後，考夫曼先後和Szathmary，Martin WF等進行過一系列化學和生化模擬並獲得一系列自催化網絡，卻一直未見有經化學實驗驗證的報導[10]。同時，以複製子為核心的信息為先（基因組為先）模型也獲得了不少進展，特別是RNA世界學說[11]。

而這篇Science論文，為「代謝為先」理論提供了強有力證據：即使不依賴信息分子，仍然可以從簡單物質的化學代謝中，直接形成豐富的自催化循環。

作者在計算機模型中找到了一系列具有自複製、自催化能力的循環，並且在化學實驗中驗證了其中一部分。RNA等儲存信息的分子，更可能是在化學代謝循環的基礎上逐漸形成的。

兩周前的Nature Astronomy刊文，科學家通過光譜分析發現金星大氣中存在磷化氫氣體[12]。尚不能確定這些磷化氫是大氣層的光化學反應產物還是大氣微生物的代謝產物，許多學者展開了討論。

而Allchemy平臺恰恰具備拓展能力，除了本文涉及的6種基本物質，還可以引入含磷物質和金星大氣的其他物質作為基底，探討金星磷化氫的可能來源。 我們判斷，這篇Science論文會成為生命起源研究史的裡程碑事件，為後續探索生命起源的化學反應過程，甚至通過網絡分析追蹤到從原始湯到複雜生物支架的全過程提供了明確的起點和研究工具。

從應用角度看，這項研究也將啟發未來的合成生物學和生物製藥研究。 星辰大海，徐徐展開。

參考文獻： [1] Wolos A, Grzybowski B A, el al. Synthetic connectivity, emergence, and self-regeneration in the network of prebiotic chemistry[J].Science ,2020, 369(6510).

[2] Watson J D, Crick F H C. Molecular structure of nucleic acids: a structure for deoxyribose nucleic acid[J]. Nature, 1953, 171(4356): 737-738.

[3] Miller S L. A production of amino acids under possible primitive earth conditions[J]. Science, 1953, 117(3046): 528-529.

[4] Eigen M. Selforganization of matter and the evolution of biological macromolecules[J]. Naturwissenschaften, 1971, 58(10): 465-523.

[5] Varela F G, Maturana H R, Uribe R. Autopoiesis: The organization of living systems, its characterization and a model[J]. Biosystems, 1974, 5(4): 187-196.

[6] Gánti T. Chemoton theory: theory of living systems[M]. Springer Science & Business Media, 2003.

[7] von Kiedrowski G. A self‐replicating hexadeoxynucleotide[J]. Angewandte Chemie International Edition in English, 1986, 25(10): 932-935.

[8] Solntsev K M, Sullivan E N, Tolbert L M, et al. Excited-state proton transfer reactions of 10-hydroxycamptothecin1[J]. Journal of the American Chemical Society, 2004, 126(39): 12701-12708.

[9] Lam B J, Joyce G F. Autocatalytic aptazymes enable ligand-dependent exponential amplification of RNA[J]. Nature biotechnology, 2009, 27(3): 288-292.

[10] Kauffman S A. Approaches to the origin of life on earth[J]. Life, 2011, 1(1): 34-48.

[11] Gilbert W. Origin of life: The RNA world[J]. nature, 1986, 319(6055): 618-618.

[12] Greaves J S, Richards A M S, Bains W, et al. Phosphine gas in the cloud decks of Venus[J]. Nature Astronomy, 2020: 1-10.

作者：劉培源

審校：小木球

編輯：鄧一雪