2020年11月28日訊/
生物谷BIOON/---在一項新的研究中，來自加拿大瑪嘉烈公主癌症中心、多倫多大學和安大略省癌症研究所等研究機構的研究人員通過觀察我們
遺傳物質中廣闊的、未知的區域，揭示了造血
幹細胞（HSC）如何能夠在我們的一生中產生新的血細胞。這些區域掌握著這些細胞中微妙生物學變化的重要線索。相關研究結果於2020年11月25日在線發表在Cell Stem Cell期刊上，論文標題為「The Transition from Quiescent to Activated States in Human Hematopoietic Stem Cells Is Governed by Dynamic 3D Genome Reorganization」。論文通訊作者為瑪嘉烈公主癌症中心的Mathieu Lupien博士和John Dick博士。
圖片來自Cell Stem Cell, 2020, doi:10.1016/j.stem.2020.11.001。
從研究正常血液中獲得的這一發現可用於增強造血
幹細胞移植的方法，也可能為研究癌細胞在化療後存活下來並在治療多年後重新生長的過程提供線索。
這項研究利用最先進的測序技術對人類造血
幹細胞的
表觀遺傳學景觀進行全基因組剖析，揭示了基因如何通過染色質的三維摺疊進行調控的重要信息。
在真核生物中，染色質存在於細胞核中，由DNA和蛋白組成，後者將DNA包裝成緊湊的結構。染色質結構的變化與DNA複製、修復和基因表達（開啟或關閉基因）有關。
Dick博士說，「我們對造血幹細胞以特定方式發揮作用的原因或使它發揮作用的原因沒有一個全面的看法。造血幹細胞通常處於休眠狀態，但它們偶爾需要被激活以維持血液系統的運轉。了解這種激活過程是能夠利用造血幹細胞的力量進行治療的關鍵，同時也要了解惡性細胞如何改變這種平衡。造血
幹細胞是強大的、有效的和罕見的。但它們是遭受激活後按需補充新的血細胞，還是失控地迅速分裂並產生突變，還是靜靜地處於原始的休眠狀態，這是一個很難回答的問題。」
理解是什麼讓造血幹細胞在這麼多不同的狀態之間切換困惑著科學家們幾十年。如今，通過這項新的研究，我們更好理解了是什麼確定了造血
幹細胞並讓它以一種特殊的方式發揮作用。
Lupien博士說，「我們正在探索未知的領域。我們必須研究細胞基因組的摺疊，以了解為什麼有些細胞可以在我們的一生中自我更新，而另一些細胞則失去這種能力。我們必須超越
遺傳學所能告訴我們的東西。」
在這項研究中，這些研究人員關注的是基因組中經常被忽視的非編碼區域：大片的不含有蛋白編碼基因的DNA，但卻含有重要的決定著基因開啟或關閉的調控元件。在這些約佔基因組98%的非編碼DNA中隱藏著至關重要的調控元件，它們不僅控制著成千上萬個基因的活性，而且在許多疾病中起著重要作用。
這些研究人員探究了兩種不同的人類造血幹細胞，即經過幾個步驟才能發育成白細胞、紅細胞和血小板等不同類型的血細胞的未成熟細胞。他們研究了在人類骨髓中發現的長效造血幹細胞（long-term HSC）和短效造血幹細胞（short-term HSC）。他們希望繪製出具有持續自我更新能力的長效造血幹細胞的「休眠」狀態所涉及的細胞機制，相比之下，短效造血
幹細胞具有更易被激活和隨時被激活的能力，因而可以迅速轉變為各種血細胞。
這些研究人員發現這兩種類型的造血
幹細胞之間的三維染色質結構存在差異，這一點意義重大，這是因為染色質的排列或摺疊和成環方式影響著基因和基因組其他部分的表達和調控方式。
利用最先進的三維圖譜技術，這些研究人員能夠分析長效造血幹細胞並將它們與染色質摺疊蛋白CTCF的活性及其調節300個基因表達的能力聯繫起來，以控制它們的長效和自我更新。
Dick博士說，「在此之前，我們還沒有一個全面的觀點來了解是什麼讓造血幹細胞以一種特殊的方式發揮作用。這300個基因代表了科學家們現在認為的長效造血
幹細胞的『本質』。」
他補充說，長期休眠的長效造血
幹細胞是對癌症的一種「保護」，這是因為它們能夠長期存活並逃避治療，從而潛在地導致癌症在治療多年後復發。
他補充說，然而，即將激活的短效造血幹細胞比長效造血
幹細胞更快地分裂和增殖，可以積累更多的突變，有時這些突變會導致血癌產生。
Dick博士說，「這項研究讓我們深入了解癌症是如何開始的各個方面，以及一些癌細胞如何保持類似
幹細胞的特性，使它們能夠長期存活。」
他補充說，對造血幹細胞更深入的了解也有助於在未來利用造血幹細胞移植治療血癌，並且可能通過在體外刺激和培養這些
幹細胞以改善移植效果。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：1.Naoya Takayama et al. The Transition from Quiescent to Activated States in Human Hematopoietic Stem Cells Is Governed by Dynamic 3D Genome Reorganization. Cell Stem Cell, 2020, doi:10.1016/j.stem.2020.11.001.