新研究|女性請注意!更年期提前將導致基因突變引發冠心病!

更年期是指婦女從性腺功能衰退開始至完全喪失為止的一個轉變時期，包括絕經前期、絕經和絕經後期。

絕經標誌著女性生殖功能的終止，是中年婦女經歷的一個複雜的生理過程，有研究表明，絕經後的女性心血管疾病風險大大增加¹。西方國家女性的絕經平均年齡在51歲，但約有10%的婦女在45歲前出現更年期，更有1%的婦女在40歲之前經歷更年期²。

女性在40歲之前出現絕經現象是過早絕經的表現，這與衰老加速及心血管病、全因死亡率增加有關。

有研究發現，絕經過早與心血管病之間的關聯獨立於傳統的心血管危險因素（如肥胖、高血壓等），多個國家的心血管指南將過早絕經列為「風險增強因素」，以指導一部分存在動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）中等風險的婦女，服用他汀類藥物進行一級預防³。值得注意的是，絕經過早與心血管病相關的機制尚未闡明。

女性絕經的年齡差異，與心血管病發生風險之間的關聯

雖然，大眾廣泛認可過早絕經與心血管疾病死亡率增加有關，但過早絕經與心血管疾病發病率的相關性，以及隨著年齡風險的變化情況尚不清楚。2019年10月3日，澳大利亞的學者在Lancet Public Health發布了一篇研究，主要評估了不同絕經年齡與心血管事件發生風險之間的相關性⁴。

圖1: Age at natural menopause and risk of incident cardiovascular disease: a pooled analysis of individual patient data

該研究對1946年到2013年，5個國家和地區（澳大利亞、斯堪地那維亞、美國、日本和英國）的15項觀察性研究的數據進行了整理和匯總分析。提取了受試者的絕經狀態、自然絕經年齡、心血管疾病（包括冠心病和卒中）的數據。排除了做過子宮切除或卵巢切除術的女性和沒有報告絕經年齡的女性。

該研究的主要終點是首次非致命性心血管疾病的發生，定義為冠心病（包括心臟病發作和心絞痛）或卒中（包括缺血性卒中或出血性卒中）的複合終點。使用Cox比例風險模型來評估絕經年齡與心血管疾病事件發生率的相關性。

該研究發現，與50-51歲絕經的女性（參照組）相比，過早絕經（HR 1.55，95% CI 1.38-1.73；p<0.0001）、早絕經（1.30，1.22-1.39；p<0.0001）、相對早絕經（1.12，1.07-1.18；p<0.0001）女性的心血管疾病發生風險更高。與參照組相比，晚絕經（0.88，0.83-0.93；p<0.0001）女性，末次隨訪時還在絕經前期或圍絕經期的女性（0.52，0.48-0.56；p<0.0001）心血管疾病的風險較低。若將絕經年齡作為一個連續變量，絕經年齡每提早一年，心血管疾病的發病風險增加3%(1.03，1.02-1.04；p<0.0001）。

圖2: 絕經年齡和首次心血管事件發生風險的相關性

該研究發現，在與50-51歲時絕經的女性相比，過早絕經（＜40歲）和早絕經（40-44歲）的女性，在60歲之前發生非致命性心血管疾病的風險顯著增加，但在70歲之後風險不增加。因此，在臨床實踐中需要密切監測提前絕經的女性，絕經年齡應該考慮成為女性心血管疾病風險分層的重要因素。

手術絕經也將增加心血管病風險

同樣，在2019年11月18日，來自美國的學者在JAMA雜誌上發表的一項研究發現，於40歲以前自然絕經以及通過手術摘除兩側卵巢的女性，心血管病的發病風險都有大幅度的提高³。

圖3: Association of Premature Natural and Surgical Menopause With Incident Cardiovascular Disease

該研究在2006-2010年間，納入了英國144260名40-69歲絕經後的女性，並隨訪至2016年8月。以正常絕經的女性為對照組。在144260名絕經後女性中，4904名（3.4%）自然過早絕經，644名（0.4%）手術過早絕經。

研究顯示，對照組中有5415名（3.9%）女性發生心血管事件，發生率為每1000女性每年5.70例。包括冠狀動脈疾病、心力衰竭、主動脈狹窄、二尖瓣反流、房顫、缺血性卒中、外周動脈疾病和靜脈血栓栓塞。自然過早絕經組中有292名（6.0%），發生率為每1000女性每年8.78例；手術過早絕經組中有49名（7.6%），發生率為每1000女性每年11.27例。無論是是自然過早絕經或手術導致的過早絕經，其心血管發病風險均顯著升高。

表1: 自然或手術性絕經女性相關的心血管事件診斷的危險比

簡而言之，與正常絕經的女性相比，自然過早絕經與手術過早絕經組中發生心血管單項事件、高血壓、高脂血症和2型糖尿病的風險比分別為1.36和1.87，這兩項指標均經過了傳統心血管疾病危險因素和更年期激素治療的校正。

女性過早絕經將導致CHIP，這可能是心血管病發病的根本原因

儘管多年來，多項大型的權威研究均表示，女性過早絕經與各種心血管病的發病、死亡率顯著相關。甚至，有專家建議將絕經年齡納入女性心血管病危險分層因素。然而，女性絕經過早與心血管病之間的相關機制，目前尚未明確，絕經究竟是通過何種途徑導致心血管病風險增加呢？2020年11月9日，來自美國的學者在Circulation在線發表了一項研究，探討了女性絕經年齡是如何影響心血管病的發病趨勢⁵。

圖4: Premature Menopause, Clonal Hematopoiesis, and Coronary Artery Disease in Postmenopausal Women

在該研究中，作者提出了一種與造血相關的疾病——意義不明的克隆性造血（Clonal hematopoiesis of indeterminate potential，CHIP）。CHIP是指由一個造血幹細胞或者其他早期的起始血細胞為了更好的適應環境而發展成一個帶有一些基因變異的亞型。這個亞型帶有基因變異一般是非驅動性的，而且該亞型佔血細胞的比率跟年齡有很大的相關型。研究表明，40歲以下的該亞型的比率只有少於1%，而超過70歲的，可能比率會高達10%-20%。

先前有研究表明，如若冠心病患者存在CHIP，則其冠心病發病機制與某一炎症途徑有關。尚未有研究探討，CHIP在絕經後婦女中發生的比例。

該研究納入了兩個隊列中（WHI及UK Biobank）19606名絕經後婦女，其中418名（2.1%）為自然過早絕經，887名（4.5%）為手術性提前絕經。

在有過早絕經史的婦女中，各隊列的CHIP總患病率為8.8%（115/1305），無絕經史的婦女為5.5%（998/18301）（P<0.001），且CHIP患病率隨著絕經年齡的提前逐漸增加，絕經前婦女與未絕經婦女的CHIP患病率更高。值得注意的是，通過相關性分析，研究人員發現CHIP發病與自然過早絕經的隊列有關，而與手術相關的過早絕經無關。

圖5: meta分析CHIP與過早絕經之間的相關性

隨後，研究人員通過基因特異性分析，發現DNMT3A基因突變相關的CHIP與絕經期提前顯著相關。而在絕經後中年婦女中，是否存在CHIP與ASCVD獨立相關。

圖6: CHIP與ASCVD之間的相關性分析

總而言之，該研究發現，在絕經後婦女中，過早絕經（尤其是自然絕經），與CHIP發病獨立相關。婦女更年期提前可能是易患CHIP和CHIP相關心血管疾病的獨立危險信號。

隨著科技技術的進展，在醫生與科研工作者的不懈努力下，精準治療時代已經到來。這項在Circulation雜誌上發布的新研究，對婦女是否出現更年期提前，提出了基因學上的證據。在未來，我們可通過基因檢測，來預測可能發生疾病的人群，並提前做出預防措施。而這項新研究，將對篩查ASCVD人群存在重要意義。

參考文獻：

1. Virani, S. S. et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2020 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation 141, e139-e596, doi:10.1161/cir.0000000000000757 (2020).

2. Zhu, D. et al. Body mass index and age at natural menopause: an international pooled analysis of 11 prospective studies. Eur J Epidemiol33, 699-710, doi:10.1007/s10654-018-0367-y (2018).

3. Honigberg, M. C. et al. Association of Premature Natural and Surgical Menopause With Incident Cardiovascular Disease. Jama, doi:10.1001/jama.2019.19191 (2019).

4. Zhu, D. et al. Age at natural menopause and risk of incident cardiovascular disease: a pooled analysis of individual patient data. The Lancet Public Health 4, e553-e564, doi:10.1016/S2468-2667(19)30155-0 (2019).

5. Honigberg Michael, C. et al. Premature Menopause, Clonal Hematopoiesis, and Coronary Artery Disease in Postmenopausal Women. Circulation 0, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051775.