「乳腺癌」P53基因突變導致亞裔乳腺癌患者預後不佳

2020 年乳腺癌成為全球第一大癌

近日，世界衛生組織國際癌症研究機構（IARC）發布了2020年全球最新癌症負擔數據。

全球乳腺癌新發病例高達226萬例，超過了肺癌的220萬例，乳腺癌取代肺癌，成為全球第一大癌。【1】

乳腺癌診斷標誌物

目前影響乳腺癌患者治療決策的公認生物標誌物是雌激素受體（ER）表達，孕激素受體（PR）表達和人表皮生長因子受體2（HER2）在腫瘤中的過度表達或擴增。建議對所有新診斷的浸潤性乳腺癌以及可行時的任何復發確定ER，PR和HER2狀態。這些通常用於預測對乳腺癌的治療反應並指導治療計劃。【2】

目前推薦的乳腺癌預測分子檢測

亞洲乳腺癌患者的差異

論文摘要

乳腺癌的分子譜分析已為乳腺癌患者提供了更強大的分子預後特徵和治療選擇。但是，非高加索人口仍未得到充分研究。在最近發表在《Nature Communication》的論文中，科學家介紹了560個馬來西亞乳腺腫瘤的突變，轉錄和拷貝數概況，並比較了亞洲和白人女性患乳腺癌的情況。與白人女性的乳腺腫瘤相比，亞洲女性顯示出富含HER2的分子亞型的患病率增加，ER陽性的亞洲乳腺腫瘤中的P53體細胞突變的患病率更高。科學家還觀察到亞洲乳腺腫瘤的免疫評分升高，表明對免疫檢查點抑制劑的潛在臨床反應。HER2亞型和豐富的免疫評分與存活率提高相關，而P53體細胞突變的存在與ER +腫瘤的較差生存率相關。總體而言，這些人口差異為改善對這種疾病的理解提供了機會，並為不同人群中的精準醫學奠定了基礎。【3】

不同種族的乳腺癌基因突變差異大嗎？

三陰性乳腺癌在非裔美國女性中更為常見，最近對194個腫瘤的基因組分析顯示，HR缺乏症的特徵增加，P53突變及結構變化更大，表明生物學更具侵略性。亞洲人的乳腺癌往往發生在年輕年齡段，絕經前，雌激素受體（ER）陰性和人表皮生長因子受體2（HER2）受體陽性的比例更高。最近對187例亞洲早髮乳腺癌的基因組分析表明，P53突變的患病率更高，免疫信號豐富。此外，對中國女性的465種三陰性乳腺癌的分析表明，在亞洲和白人女性中，同一亞型的腫瘤具有廣泛的相似性，儘管中國患者相對於TNBC的管腔雄激素受體（LAR）比例要高得多給白人或非裔美國人患者。

亞洲乳腺癌的基因突變譜的特點

研究團隊從2012年至2017年之間，在馬來西亞蘇邦再也醫學中心（SJMC）治療的560名女性乳腺癌患者中獲取了原發性腫瘤組織和血液樣本。腫瘤隊列包括來自不同種族的馬來西亞人，主要是華人（89％），馬來人（4.6％）和印度人（3.4％）。

亞裔乳腺癌的基因突變頻譜

如前圖所示，亞型女性乳腺癌的基因突變譜，突變頻率從高往下前三位的是P53基因（42.9%），PIK3CA基因（27.8%），GATA3基因（9.7%）。

備受矚目的P53基因在亞裔乳腺癌的突變頻率為42.9%，而歐美乳腺癌的P53基因突變概率為30-35%，但是具體基因突變的位點沒有什麼差異。

亞裔女性乳腺癌基因擴增的特點

在分子亞型中，我們觀察到IntClusts 5和10的TP53突變率高，而IntClusts 3和8的TP53突變率低。相反，IntClusts 3和8的PIK3CA突變率高，其中96.4％的PIK3CA變體是錯義的變體併集中在已知的熱點位置。大多數GATA3突變是蛋白質截斷（98.1％），在IntClusts 1和IntClust 8中發生頻率很高。在IntClust 7中，MAP3K1突變頻率很高，而在IntClust 8中，CBFB和CDH1突變率很高。

激素受體陽性乳腺癌P53基因突變率較高

此外，亞裔乳腺癌儘管在雌激素受體ER陽性概率比較高。但是抑癌基因P53突變概率也偏高。

亞裔乳腺癌治療和預防關注點

一般治療

如下圖所示，相比歐美乳腺癌患者，亞洲女性乳腺癌的雌激素受體ER，HER2受體陽性的概率較高。ER陽性乳腺癌患者使用內分泌治療可以有較好的預後，生存期比較長。

雌激素受體與TP53基因對總生存期的影響

但是，需要注意的是，在ER陽性的乳腺癌患者裡，如果基因檢測發現了P53突變，那麼這就是一個不良的預後因素，同樣使用內分泌治療，如果P53基因發生了失活突變，那麼患者生存期較短。這部分乳腺癌患者就需要及時關注相應的隨訪、複查，及時進行相應的治療。

P53突變對乳腺癌患者的影響

根據P53基因在四十多年的研究中表明，它作為關鍵細胞過程調節劑的基本作用，參與控制細胞增殖以及維持基因組的完整性和穩定性。TP53腫瘤抑制蛋白響應各種應激信號而被激活，並通過觸發細胞周期停滯，DNA修復和凋亡來抑制細胞轉化。此外，已顯示P53在代謝，生育力，血管生成，免疫反應和幹細胞維持等過程中的作用。

在包括乳腺癌在內的許多癌症類型中發現的高突變頻率證明了P53在腫瘤進展中的重要性。點突變是最常見的體細胞畸變，其次是小的插入和缺失。突變大多是錯義的，主要位於外顯子5-8中，跨越蛋白質的DNA結合結構域。突變可能導致蛋白質功能全部或部分喪失，獲得顯性負效應或獲得功能（GOF）。【4】

乳腺癌的P53基因突變譜

1.P53基因突變會造成越來越不利的預後，生存率降低。

2.P53基因突變導致腫瘤基因組越來越不穩定。

P53突變是否有藥物幹預？

中國食品藥品監督管理局（CFDA）於2003年批准「今又生Gendicine」-「重組人P53腺病毒注射液」成為一類生物新藥，2004年投入臨床用於治療頭頸部癌症。從 2004 年獲批後到 2016 年的 12 年間，超過 30000 名患者，其中 包括從 50 多個國家來的將近 10%的國際患者接受了Gendicine的單獨治療或 同放化療、熱療和其他多種療法連用的治療。總體上在各種臨床應用和臨 床研究中使用今又生治療達到了 30-40% 的完全緩解率（complete response CR），50-60% 的部分緩解率（partial response PR），總的有 效率（CR + PR）達到了 90-96%，同 CFDA 批准的今又生 II 期 III 期臨床 數據是一致的。到目前為止，用Gendicine治療中最常見的副反應是藥品注射 後的發熱、關節疼痛和肌肉疼痛。大約有 50-60%的患者在注射Gendicine 24 小時後出現發熱情況(37.5-39.50C)，僅持續幾個小時。【5】